Właściwości farmakodynamiczne leku Axhidrox – wprowadzenie

Axhidrox (2,2 mg/dozę, krem) zawiera substancję czynną glikopironium, która należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki dermatologiczne, preparaty przeciwpotne (kod ATC: D11AA01). Jedna doza (jedno naciśnięcie pompki dozującej) dostarcza 270 mg kremu zawierającego glikopironiowy bromek w ilości odpowiadającej 2,2 mg glikopironium. Produkt leczniczy występuje w postaci białego, błyszczącego kremu.¹

Mechanizm działania

Glikopironium jest konkurencyjnym antagonistą muskarynowych receptorów acetylocholiny. Substancja hamuje wywołane acetylocholiną działanie na komórki mięśni gładkich i mięśnia sercowego oraz na różne gruczoły, w tym gruczoły potowe. W gruczołach potowych efektem działania glikopironium jest zmniejszenie wydzielania potu.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Axhidrox u pacjentów z pierwotną nadpotliwością pach oceniano w kompleksowym badaniu klinicznym fazy III. Badanie składało się z dwóch części: 4-tygodniowego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanego placebo (faza IIIa), po którym następowało przedłużenie leczenia do 72 tygodni prowadzone jako badanie otwarte (faza IIIb).³

Charakterystyka badania – faza IIIa

Do 4-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo włączono łącznie 171 pacjentów w wieku 18-65 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 36 lat, a 51% stanowili mężczyźni. Prawie wszyscy uczestnicy badania byli rasy białej. Kluczowymi kryteriami włączenia było ciężkie nasilenie choroby (pierwotna nadpotliwość pach) z wynikiem w skali HDSS (Hyperhidrosis Disease Severity Scale) 3 lub 4 oraz wytwarzanie co najmniej 50 mg potu w ciągu 5 minut w każdej z pach, mierzone grawimetrycznie w temperaturze pokojowej.⁴

Punkty końcowe badania

W badaniu zdefiniowano następujące punkty końcowe:⁵

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: bezwzględna zmiana w wytwarzaniu potu przy zastosowaniu kremu GPB 1% w porównaniu z placebo od wartości wyjściowej do dnia 29, oceniana za pomocą grawimetrii.
• Główne drugorzędowe punkty końcowe:
  • bezwzględna zmiana wyniku Indeksu Jakości Życia z Nadpotliwością (HidroQoL) od wartości wyjściowej do dnia 29.
  • odsetek osób, które odpowiedziały na leczenie na podstawie wyniku HDSS w dniu 29. (poprawa o ≥ 2 punkty).

Wyniki fazy IIIa

Po 4 tygodniach leczenia, grupa otrzymująca Axhidrox wykazała około 2-krotnie większe zmniejszenie wytwarzania potu w stosunku do wartości wyjściowej niż grupa placebo. Bezwzględne zmniejszenie wytwarzania potu od wartości wyjściowej do dnia 29. było statystycznie istotnie większe w grupie otrzymującej Axhidrox w porównaniu z grupą placebo (p=0,0038).⁶

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała poprawę o 2 lub więcej punktów w skali HDSS w przypadku leczenia produktem Axhidrox w porównaniu z placebo, jednak wynik był na granicy istotności statystycznej (p=0,0542). W analizie bezwzględnych zmian w skali HidroQoL mediana wartości poprawy była istotnie większa w grupie leczonej produktem Axhidrox niż w grupie placebo (p<0,0001).<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza oceniająca główne drugorzędowe punkty końcowe wykazała poprawę o 2 lub więcej punktów w skali HDSS w przypadku leczenia produktem leczniczym Axhidrox w porównaniu z placebo (p = 0,0542). W analizie oceniającej bezwzględne zmiany w skali HidroQoL mediana wartości poprawy była istotnie większa w grupie leczonej produktem leczniczym Axhidrox niż w grupie placebo (p 7

Wyniki fazy IIIb

W otwartym, długoterminowym badaniu fazy IIIb wytwarzanie potu było istotnie zmniejszone w porównaniu z wartością wyjściową po 4 i 12 tygodniach leczenia produktem Axhidrox (n=357 nowo włączonych pacjentów; p<0,0001 dla tygodnia 4 i 12).<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W otwartym, długoterminowym badaniu fazy IIIb wytwarzanie potu było istotnie zmniejszone w porównaniu z wartością wyjściową po 4 i 12 tygodniach leczenia produktem leczniczym Axhidrox (n = 357 nowo włączonych pacjentów; p 8

Odsetek osób, u których uzyskano odpowiedź (poprawa o ≥ 2 punkty w skali HDSS), nie osiągnął istotności statystycznej (p=0,0623) po 4 tygodniach leczenia produktem Axhidrox w otwartej, długoterminowej części badania fazy III (n=357 pacjentów). Istotność statystyczną osiągnięto jednak po 52 (p=0,0072) i 72 (p<0,0002) tygodniach leczenia produktem Axhidrox. Bezwzględne zmiany w całkowitym wyniku w skali HidroQoL w stosunku do wartości wyjściowej były statystycznie istotne w 4, 8 i 28 tygodniu obserwacji.<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek osób, u których uzyskano odpowiedź (poprawa o ≥ 2 punkty w skali HDSS), nie osiągnął istotności statystycznej (p = 0,0623) po 4 tygodniach leczenia produktem leczniczym Axhidrox w otwartej, długoterminowej części badania fazy III (n = 357 pacjentów) z użyciem produktu leczniczego Axhidrox. Istotność statystyczną osiągnięto jednak po 52 (p = 0,0072) i 72 (p 9

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Produkt leczniczy Axhidrox działa miejscowo, jednak występuje również ekspozycja ogólnoustrojowa. Farmakokinetykę produktu leczniczego zbadano w badaniu farmakokinetycznym u 30 pacjentów z pierwotną nadpotliwością pach, stosując 3 różne dawki: 0,5%, 1% i 2% (badanie fazy Ib).¹⁰

Przy ciągłym stosowaniu produktu Axhidrox raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium został osiągnięty pomiędzy dniem 7 a 14 leczenia. Farmakokinetyka w dniu 14 po podaniu produktu o mocy 1% wykazała średni T_max wynoszący około 4 godzin, średnie (SD) AUC_0-8h wynoszące 128,61 (94,63) h*pg/mL i maksymalne stężenie 24,39 (15,23) pg/mL. Całkowita i maksymalna ekspozycja na glikopironium ogólnie zwiększała się wraz z dawką od 4,3 mg do 17,3 mg glikopironium (co odpowiada odpowiednio mocy 0,5%, 1% i 2%), przy czym wartości były bardzo zmienne, ze względu na charakter miejscowo stosowanego leku o działaniu miejscowym.¹¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji glikopironium została zbadana w dwóch badaniach po podaniu dożylnym, u dorosłych i dzieci, i odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Wynosiła ona 0,64 L/kg u dorosłych i 1,4 L/kg u dzieci.¹²

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu oceny metabolizmu glikopironium u ludzi. Z tego powodu nie są znane ani metabolity, ani szlak metaboliczny substancji.¹³

Eliminacja

Po jednorazowym zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Axhidrox mierzalne stężenia glikopironium w osoczu były wykrywane przez co najmniej 24 godziny. Po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanego glikopironium dorosłym, substancja była wydalana głównie przez nerki (85%) i w mniejszym stopniu (<5%) z żółcią, przeważnie w postaci niezmienionej. Klirens glikopironium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniony.<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po jednorazowym zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Axhidrox mierzalne stężenia glikopironium w osoczu były wykrywane przez co najmniej 24 godziny. Po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanego glikopironium dorosłym, glikopironium było wydalane głównie przez nerki (85%) i w mniejszym stopniu (14

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z przeprowadzonych na zwierzętach konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka stosującego produkt leczniczy Axhidrox.¹⁵

Badania na zwierzętach i ekspozycja u ludzi

Ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 1b była 4-krotnie lub 7-krotnie mniejsza (odpowiednio na podstawie C_max lub AUC) w porównaniu z danymi dotyczącymi ekspozycji u świnek miniaturowych po codziennym stosowaniu kremu 2% GPB przez 7 dni. Podczas leczenia świnek miniaturowych kremem 2% GPB nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.¹⁶

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Nie stwierdzono szkodliwego działania glikopironium w szeregu badań dotyczących genotoksyczności. Nie wykazano również działania rakotwórczego po codziennym stosowaniu miejscowym u szczurów przez okres do 24 miesięcy.¹⁷

Wpływ na płodność i rozród

Ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium po zastosowaniu na skórę u pacjentów jest mała, ze średnią (SD) wartością AUC_0-8h wynoszącą 128,61 (94,63) h*pg/mL i stężeniem maksymalnym wynoszącym 24,39 (15,23) pg/mL, nie przewiduje się ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹⁸

U samców szczurów, glikopironium po podaniu podskórnym nie miało wpływu na płodność, natomiast u samic w fazie odsadzania zauważono zmniejszenie zarówno wskaźnika poczęć, jak i przeżywalności potomstwa. Ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową po miejscowym zastosowaniu produktu leczniczego Axhidrox, wyniki te nie są uważane za istotne dla stosowania na skórę u ludzi.¹⁹

Przenikanie przez łożysko i do mleka

U myszy, królików, psów i ludzi w okresie ciąży nie obserwowano lub obserwowano ograniczone przenikanie glikopironium przez łożysko. Glikopironium i jego metabolity przenikały natomiast do mleka szczurów w okresie laktacji i ogólnie osiągały większe stężenia w mleku w porównaniu ze stężeniami obserwowanymi w osoczu (do 11,3 razy). Jednakże, ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową na glikopironium po zastosowaniu na skórę u pacjentów, stężenia uzyskane w mleku również byłyby małe i nie stanowiłyby zagrożenia farmakologicznego ani toksykologicznego.²⁰

Badania tolerancji miejscowej

Badania in vitro przeprowadzone z użyciem produktu leczniczego Axhidrox nie wykazują żadnego działania drażniącego na oczy. Na podstawie bardzo małego potencjału uczulającego obserwowanego u myszy, nie można całkowicie wykluczyć działania uczulającego u ludzi w bardzo rzadkich przypadkach. Nie przewiduje się fototoksyczności po zastosowaniu produktu leczniczego Axhidrox.²¹