Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna leku Atram, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które są istotne dla jego skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, z uwzględnieniem różnic w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Karwedylol, po podaniu doustnym, jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po doustnym przyjęciu kapsułki zawierającej 25 mg substancji czynnej przez zdrowe osoby, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi około 21 mg/l i jest osiągane po około 1,5 godziny (tmax). Wartości Cmax wykazują proporcjonalność do wielkości zastosowanej dawki.²

Karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co powoduje, że jego dostępność biologiczna u zdrowych mężczyzn wynosi około 25%. Istotną cechą farmakokinetyczną karwedylolu jest fakt, że stanowi on mieszaninę racemiczną. S(-) enancjomer metabolizowany jest szybciej niż R(+) enancjomer, co odzwierciedla różnica w bezwzględnej dostępności biologicznej po podaniu doustnym: 15% dla S(-) enancjomeru w porównaniu z 31% dla R(+) enancjomeru. Maksymalne stężenie R-enancjomeru karwedylolu w osoczu jest w przybliżeniu 2-krotnie większe niż S-enancjomeru.³

Badania in vitro wskazują, że karwedylol jest substratem transportera wyrzutu – glikoproteiny P. Rolę glikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdzono również w badaniach in vivo z udziałem osób zdrowych. Między dawką a stężeniem leku w surowicy istnieje zależność liniowa.⁴

Spożywanie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną ani maksymalne stężenie karwedylolu w surowicy, jednak wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia.⁵

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się silną lipofilnością i w około 95% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 1,5-2 l/kg masy ciała, przy czym wartość ta zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby. W badaniach na zwierzętach wykazano krążenie jelitowo-wątrobowe związku macierzystego.⁶

Metabolizm

Karwedylol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie poprzez procesy utleniania i sprzęgania, tworząc szereg metabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. Głównym szlakiem metabolicznym jest glukuronidacja. W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy aktywne metabolity, które wykazują właściwości blokowania receptorów beta.⁷

Zgodnie z badaniami przedklinicznymi, aktywność beta-adrenolityczna metabolitu 4-hydroksyfenolu jest około 13 razy wyższa od karwedylolu. W porównaniu z substancją macierzystą, wszystkie trzy aktywne metabolity wywierają słabsze działanie rozszerzające naczynia. Ich stężenie u ludzi jest 10-krotnie mniejsze niż stężenie związku macierzystego.⁸

Dodatkowo, dwa hydroksykarbazolowe metabolity są bardzo silnymi przeciwutleniaczami – ich działanie przeciwutleniające jest 30 do 80 razy silniejsze niż karwedylolu.⁹

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. Badania in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 i CYP1A2. Badania zarówno z udziałem osób zdrowych, jak i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych wykazują, że CYP2D6 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie R- i S-enancjomeru karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia obu enancjomerów w osoczu ulegają zwiększeniu. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, natomiast nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹¹

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w około 60% wydzielany z żółcią oraz wydalany w kale w ciągu 11 dni. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem. Mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹²

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej, klirens osoczowy karwedylolu osiąga 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania w fazie wchłaniania dla kapsułki.¹³

Po podaniu doustnym klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około 2-krotnie większy niż R-enancjomeru karwedylolu.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że klirens zależny od masy ciała jest znacznie większy u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka karwedylolu jest zależna od wieku pacjenta. U osób w podeszłym wieku stężenie karwedylolu w osoczu jest o około 50% większe niż u osób młodych. Ta zwiększona ekspozycja odzwierciedla zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i dławicą piersiową. Jednakże wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹⁶

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie wykazało różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Należy jednak zaznaczyć, że ten profil bezpieczeństwa nie został zweryfikowany dla innych grup pacjentów, mających wskazania do stosowania karwedylolu (przewlekła niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego).¹⁷

Niewydolność nerek

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji i maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są tylko nieznaczne.¹⁸

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) średnie AUC karwedylolu zwiększyło się o około 40-50% w porównaniu z pacjentami z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek. Również maksymalne wartości stężenia w osoczu były większe średnio o 10-20% u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁹

Pomimo tych różnic, poszczególne wartości AUC i maksymalnego stężenia w osoczu między grupami pacjentów z niewydolnością nerek i z prawidłową funkcją nerek pokrywały się ze względu na szeroką indywidualną zmienność w każdej grupie. Różnice w farmakokinetyce pomiędzy tymi dwiema grupami były więc niewielkie i nieistotne klinicznie. Karwedylol był dobrze tolerowany w obu grupach.²⁰

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania karwedylolu. Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.²¹

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby, dostępność biologiczna karwedylolu była 4-krotnie większa, a maksymalne stężenie w osoczu 5-krotnie większe niż u osób zdrowych. To wskazuje na istotny wpływ funkcji wątroby na farmakokinetykę leku.²²

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca, klirens enancjomerów R- i S-karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirens u zdrowych osób. Wyniki te sugerują, że farmakokinetyka enancjomerów R- i S-karwedylolu ulega istotnym zmianom w przebiegu niewydolności serca.²³