Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych, w tym polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również substratem pompy białka oporności wielolekowej (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie atorwastatyny w jelitach oraz jej wydalanie z żółcią.¹

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.²

Inhibitory cytochromu P450 3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny. O ile to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu WZW C (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir.³

W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu. Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.⁵

W takich przypadkach powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta. Monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.⁶

Induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.⁷

Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.⁸

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm. Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności.⁹

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.¹⁰

Interakcje z fibratami i ezetymibem

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta.¹¹

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.¹²

Interakcje z kolestopolem

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.¹³

Interakcje z kwasem fusydowym

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany.¹⁴

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym.¹⁵

Interakcje z kolchicyną

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.¹⁶

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Interakcje z digoksyną

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.¹⁷

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Jednoczesne podawanie produktu Atorvastatin Medreg i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.¹⁸

Interakcje z warfaryną

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.¹⁹

Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę.²⁰

Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.²¹

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.²²

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia atorwastatyną nie jest zalecane, gdyż może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Atorwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a alkohol również jest metabolizowany przez ten narząd, co może potencjalnie prowadzić do nadmiernego obciążenia metabolicznego wątroby.

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie atorwastatyny może zwiększać ryzyko wystąpienia następujących działań niepożądanych:

• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych – zarówno atorwastatyna, jak i alkohol mogą powodować wzrost poziomu enzymów wątrobowych, co przy jednoczesnym stosowaniu może prowadzić do zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby
• Zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii – alkohol może nasilać działania niepożądane atorwastatyny związane z układem mięśniowym
• Zmieniona farmakokinetyka atorwastatyny – alkohol może wpływać na metabolizm leku poprzez modyfikację aktywności enzymów CYP3A4

W przypadku konieczności spożycia alkoholu podczas terapii atorwastatyną, należy:

• Ograniczyć ilość spożywanego alkoholu do minimum
• Unikać jednoczesnego przyjmowania leku i alkoholu
• Monitorować poziom enzymów wątrobowych częściej niż podczas standardowej terapii
• Obserwować, czy nie występują objawy miopatii (bóle mięśniowe, osłabienie mięśni)

Tabela interakcji lekowych