Właściwości farmakodynamiczne leku Atorvastatin Medreg

Atorvastatin Medreg należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie poprzez receptory o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a tym samym hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Prowadzi to do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL. Lek zmniejsza również wytwarzanie LDL oraz liczbę krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i długotrwałego wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie powodując korzystne zmiany jakościowe cząsteczek LDL w krwiobiegu.²

Atorwastatyna wykazuje skuteczność w redukcji LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, czyli u grupy pacjentów, która zazwyczaj nie reaguje na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.³

Zależność odpowiedzi od wielkości dawki

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna efektywnie zmniejsza parametry lipidowe, a efekt ten obejmuje:

• Redukcję stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Redukcję LDL-C o 41-61%
• Redukcję apolipoproteiny B o 34-50%
• Redukcję triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Wyniki te zostały potwierdzone u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

Badania kliniczne

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu otwartym z opcjonalną fazą dodatkową, przeprowadzonym w ramach procedury „compassionate use”, wzięło udział 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁶

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie prowadzono u pacjentów z chorobą wieńcową, a oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą, IVUS wykonano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.⁷

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie otrzymującej prawastatynę (n=249). Różnica między efektami działania obu statyn była statystycznie znamienna (p=0,02).⁸

W grupie otrzymującej atorwastatynę stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dL) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dL). W grupie przyjmującej prawastatynę stężenie LDL-C zmniejszyło się z 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 26 mg/dL) do 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dL) (p<0,0001). Ponadto atorwastatyna spowodowała znamienne zmniejszenie:⁹

• Średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna: o 18,4%, p<0,0001)
• Średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna: o 6,8%, p<0,0009)
• Średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: o 22,0%, p<0,0001)

Ponadto atorwastatyna spowodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: o 5,6%, różnica nieistotna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano również zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie przyjmującej prawastatynę spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).¹⁰

Należy podkreślić, że wyników tych nie można ekstrapolować na mniejsze dawki leku, gdyż badania te przeprowadzono stosując dawkę 80 mg. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W opisanym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w kontekście pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje nieznane.¹¹

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Zaobserwowano redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048).¹²

Do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez dodatniego wywiadu w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Wszyscy pacjenci charakteryzowali się obecnością przynajmniej 3 spośród wcześniej określonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁴

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Mediana okresu obserwacji wynosiła 3,3 roku.¹⁵

Powyższe dane opierają się na różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.¹⁶

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁷

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie wykazano go u kobiet, prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice te nie były statystycznie znamienne.¹⁸

Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁹

Współwystępowanie cukrzycy

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego. Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (≤ 160 mg/dL) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/L (≤ 600 mg/dL). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁰

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.²¹

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG (pomostowanie aortalno-wieńcowe), PTCA (przezskórną angioplastykę wieńcową), rewaskularyzację, udar mózgu.
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego.²²

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²³

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Średnie stężenie LDL-C podczas leczenia wynosiło 73 mg/dL (1,9 mmol/L) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²⁴

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²⁵

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁶

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).²⁷

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.²⁸

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/L. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera.³⁰

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny mogła być podwojona, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/L w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany.³¹

U wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B już w tygodniu 2. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³²

W drugim badaniu otwartym, z pojedynczym ramieniem, brało udział 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z HeFH w wieku 6-15 lat, które leczono atorwastatyną przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzenia obecności HeFH i wyjściowego poziomu LDL-C > 4 mmol/L (około 152 mg/dL). Badaniem objęto 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (ogólnie w wieku 6-10 lat). Dawkę atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczynano od dawki 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci w wieku poniżej 10 lat. U dzieci w wieku 10 lat i powyżej rozpoczęto podawanie atorwastatyny (raz na dobę) od dawki 10 mg. U wszystkich dzieci można było zwiększać dawkę w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/L. Średnia ważona dawki dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, a średnia ważona dawki dla dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.³³

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/L, co stanowiło około 233 (48) mg/dL. Wyniki badania wykazały brak działania leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, waga, BMI, skala Tannera, ocena przez badacza całkowitego dojrzewania i rozwoju) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących leczenie atorwastatyną w ciągu 3 lat trwania badania. Nie odnotowano efektu działania badanego leku na wzrost, masę ciała, BMI według wieku lub płci podczas wizyt kontrolnych.³⁴

Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dzieci i młodzieży

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol niskiej gęstości-C; HDL-C = cholesterol wysokiej gęstości-C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmuje dane dotyczące ostatecznych wizyt dla podmiotów, które zakończyły uczestnictwo przed planowanym 36-miesięcznym punktem czasowym, jak również pełne dane z 36 miesięcy dla pacjentów, którzy ukończyli pełen 36-miesięczny okres uczestnictwa.³⁵

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę.³⁶

Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/L, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/L (zakres: 1,81-6,26 mmol/L) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/L (zakres: 3,93-9,96 mmol/L) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.³⁷

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).³⁸

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³⁹

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁴⁰