Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Krka 80 mg

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05) i działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor tego enzymu. Reduktaza HMG-CoA odgrywa kluczową rolę w procesie konwersji 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Proces ten bezpośrednio wpływa na syntezę lipidów w organizmie, gdzie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), a następnie transportowane do tkanek obwodowych. Z lipoprotein VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są metabolizowane głównie poprzez receptory o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Działanie farmakodynamiczne

Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez atorwastatynę prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy. Efekt ten jest osiągany poprzez dwa mechanizmy: ograniczenie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL.²

Lek skutecznie zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość krążących cząsteczek LDL. Ponadto, atorwastatyna powoduje istotny i długotrwały wzrost aktywności receptora LDL, któremu towarzyszy korzystna zmiana jakości krążących cząsteczek LDL. Co ważne, atorwastatyna wykazuje skuteczność w redukcji stężenia LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których zazwyczaj odpowiedź na leczenie hipolipemizujące jest ograniczona.³

Wpływ na parametry lipidowe

Badania dotyczące zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna istotnie zmniejsza stężenie wielu parametrów lipidowych:

• Cholesterolu całkowitego o 30% – 46%
• LDL-C o 41% – 61%
• Apolipoproteiny B o 34% – 50%
• Triglicerydów o 14% – 33%

Jednocześnie lek powoduje wzrost stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Podobne efekty zaobserwowano u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz związaną z nimi śmiertelność.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym, otwartym, 8-tygodniowym badaniu typu „compassionate-use” uczestniczyło 335 pacjentów, z czego u 89 zdiagnozowano homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. U tych pacjentów zaobserwowano średnie obniżenie stężenia LDL-C o około 20%. W badaniu stosowano atorwastatynę w dawkach sięgających 80 mg na dobę.⁶

Wpływ na miażdżycę

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzono ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) u 502 pacjentów z chorobą wieńcową na początku badania oraz po 18 miesiącach leczenia.⁷

Wyniki wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między grupami była statystycznie istotna (p=0,02).⁸

Stosowanie atorwastatyny doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego stężenia lipidów:

• LDL-C: z 3,89 mmol/l do 2,04 mmol/l (redukcja o 47,6%)
• Cholesterolu całkowitego: o 34,1% (vs. -18,4% dla prawastatyny, p<0,0001)
• Triglicerydów: o 20% (vs. -6,8% dla prawastatyny, p<0,0009)
• Apolipoproteiny B: o 39,1% (vs. -22,0% dla prawastatyny, p<0,0001)

Atorwastatyna zwiększała także średnie stężenie HDL-C o 2,9%, podczas gdy prawastatyna o 5,6% (różnica nieznamienna statystycznie). Dodatkowo, w grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), zaś w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p9

Profil bezpieczeństwa i tolerancji był porównywalny w obu grupach. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, więc znaczenie kliniczne uzyskanych wyników w kontekście pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych pozostaje niejednoznaczne.¹⁰

Ostry zespół wieńcowy

Badanie MIRACL oceniało skuteczność atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538, placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹¹

Wyniki wykazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, obejmującego:

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją
• Dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Stwierdzono zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048), co wynikało głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22%, atorwastatyna: 22,4%).¹²

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie objęło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego lub dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 zdefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>14}

Pacjentom podawano leki przeciwnadciśnieniowe (schemat oparty na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka względnego i bezwzględnego dla następujących punktów końcowych:¹⁵

Śmiertelność całkowita oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy istotnemu zmniejszeniu (185 w grupie atorwastatyny vs. 212 zgonów w grupie placebo, p=0,17 oraz 74 vs. 82 zgonów, p=0,51). W analizie podgrup według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny zaobserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet – prawdopodobnie z powodu niskiej częstości zdarzeń w tej podgrupie.¹⁶

Zaobserwowano istotną zależność skuteczności leczenia od zastosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną istotnie zmniejszyło ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], podczas gdy u pacjentów leczonych atenololem efektu tego nie zaobserwowano [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁷

Atorwastatyna u pacjentów z cukrzycą

Wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano także w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez choroby układu krążenia w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁸

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres, którego mediana wynosiła 3,9 roku. Wyniki wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka dla następujących punktów końcowych:¹⁹

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czy wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano również korzystny trend odnośnie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo vs. 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁰

Profilaktyka udarów mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniono wpływ leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem i nie mieli choroby wieńcowej w wywiadzie. W badanej grupie 60% stanowili mężczyźni, wiek pacjentów wynosił od 21 do 92 lat (średnia 63 lata), a średnia wartość wyjściowa LDL-C to 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²¹

Podczas leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła o 15% ryzyko pierwotnego punktu końcowego, jakim był udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05). Po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściową pacjentów, wartości te wynosiły: HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03.²²

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie placebo. Analiza post-hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²³

Szczególne ryzyko udaru krwotocznego zaobserwowano w następujących podgrupach pacjentów:

• Pacjenci z przebytym wcześniej udarem krwotocznym: 7/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57
• Pacjenci z przebytym wcześniej udarem zatokowatym mózgu: 20/708 dla atorwastatyny vs. 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61

Natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego było zmniejszone u pacjentów z przebytym udarem zatokowatym mózgu: 79/708 dla atorwastatyny vs. 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02.²⁴

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn była wyższa w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym leczonych atorwastatyną (15,6%, 7/45) w porównaniu do placebo (10,4%, 5/48). W podgrupie pacjentów z przebytym udarem zatokowym mózgu śmiertelność wynosiła odpowiednio 10,9% (77/708) dla atorwastatyny i 9,1% (64/701) dla placebo.²⁵

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:²⁶

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w Kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletek w Kohorcie B. Dawka była podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 27

Już w tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie wartości tych parametrów już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁸

W drugim badaniu klinicznym, otwartym, prowadzonym u jednej grupy pacjentów, wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było potwierdzone rozpoznanie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl).²⁹

W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 30

Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Wyniki skuteczności prezentuje poniższa tabela:

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = triglicerydy; Apo B = apolipoproteina B³¹

Badania wykazały brak wpływu atorwastatyny na parametry wzrostu i rozwoju (wzrost, waga, BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocena ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży leczonych przez 3 lata.³²

W badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³³

Dawkowanie: początkowo 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 tygodnie, z możliwością zwiększenia do 20 mg jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. Podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Podczas tej fazy w grupie przyjmującej atorwastatynę średnia wartość LDL-C wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l), w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipolipoproteiny B w osoczu. W grupie przyjmującej atorwastatynę podczas 26-tygodniowej fazy badania z podwójnie ślepą próbą średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l), w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.”>34}

Dodatkowe badanie atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w tygodniu 26. (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p35

W badaniu dotyczącym stosowania atorwastatyny w wyjątkowych przypadkach (compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych dawką zależną od reakcji na lek (niektórzy otrzymywali nawet 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności po osiągnięciu wieku dorosłego.³⁷

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, a także u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.³⁸