Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Atorvastatin Krka obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej – atorwastatyny. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych parametrów, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Procesy wchłaniania

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi w zależności od wielkości podanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych Atorvastatin Krka jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Należy jednak zaznaczyć, że całkowita biodostępność atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Z kolei ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA (odpowiedzialnej za działanie farmakologiczne) osiąga wartość około 30%.³

Niska całkowita biodostępność atorwastatyny związana jest z dwoma głównymi mechanizmami:⁴

• Usuwanie leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia
• Intensywny metabolizm pierwszego przejścia zachodzący w wątrobie

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na rozległe przenikanie leku do tkanek organizmu. Atorwastatyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – co najmniej 98% leku występuje w formie związanej, co ogranicza ilość wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku.⁵

Atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), co ma istotne znaczenie dla jej dystrybucji i metabolizmu. Dodatkowo, lek jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.⁶

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest przemiana przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Powstałe metabolity podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁷

Warto podkreślić, że metabolity atorwastatyny nie są farmakologicznie obojętne. Badania in vitro wykazały, że orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA na poziomie porównywalnym z aktywnością związku macierzystego. Około 70% ogólnej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się właśnie tym aktywnym metabolitom.⁸

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu, a następnie jest wydalana głównie z żółcią. Co istotne, lek nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co oznacza, że po sekrecji do żółci nie powraca w istotnych ilościach do krążenia.⁹

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy – wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów leku. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna uzasadnia stosowanie atorwastatyny raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo to, wpływ leku na stężenie lipidów pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawki wyłącznie ze względu na wiek.¹¹

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny u dzieci i młodzieży zostały zbadane w ramach 8-tygodniowego badania klinicznego. Uczestnikami były dzieci i młodzież (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badani zostali podzieleni na dwie grupy:¹²

• Stadium 1 w skali Tannera (N=15) – otrzymywali 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia
• Stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) – otrzymywali 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Analiza populacyjna farmakokinetyki atorwastatyny wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na klirens leku była masa ciała pacjenta. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne), klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ponadto, obserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i TC we wszystkich badanych dawkach atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice między kobietami a mężczyznami. U kobiet obserwuje się:¹⁴

• Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wyższe o około 20% w porównaniu z mężczyznami
• Pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) niższe o około 10% w porównaniu z mężczyznami

Mimo tych różnic, nie zaobserwowano istotnego znaczenia klinicznego tych odmienności, gdyż nie powodowały one znaczących różnic w skuteczności obniżania stężenia lipidów u kobiet i mężczyzn.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie samej atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu, a także skuteczność oddziaływania na stężenie lipidów nie ulegają znaczącej zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, modyfikacja dawki u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, dysfunkcja wątroby ma bardzo istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby (ocenianym jako klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczący wzrost zarówno maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax około 16 razy wyższe), jak i całkowitej ekspozycji na lek (AUC około 11 razy wyższe).¹⁷

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący genu SLCO1B1, kodującego transporter OATP1B1 odpowiedzialny za wychwyt wątrobowy statyn. U pacjentów z wariantem genetycznym SLCO1B1 c.521CC obserwuje się 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi genotyp dziki (c.521TT).¹⁸

Zwiększona ekspozycja na lek u osób z polimorfizmem SLCO1B1 może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy. Ponadto, u tych pacjentów może również wystąpić zmniejszenie wychwytu wątrobowego atorwastatyny, co potencjalnie może wpływać na skuteczność leczenia, choć dokładny wpływ tego polimorfizmu na efektywność terapii nie został jeszcze w pełni poznany.¹⁹

Kluczowe parametry farmakokinetyczne