Właściwości farmakodynamiczne montelukastu – wprowadzenie

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści receptora leukotrienowego, stosowanej w leczeniu chorób obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03DC03). Jest to substancja czynna o działaniu przeciwzapalnym, która poprzez selektywne blokowanie receptorów leukotrienowych odgrywa istotną rolę w kontroli objawów astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami wydzielanymi przez komórki tuczne oraz granulocyty kwasochłonne. Mediatory te odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych. Aktywacja tych receptorów prowadzi do szeregu reakcji, w tym skurczu oskrzeli, wzmożonego wydzielania śluzu, zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływu eozynofilów do dróg oddechowych.²

Montelukast jest związkiem aktywnym, który po podaniu doustnym wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że już małe dawki montelukastu (5 mg) skutecznie hamują skurcz oskrzeli indukowany przez wdychanie LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin od podania doustnego leku. Co istotne, montelukast nasila działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów.³

Wpływ montelukastu na reakcje alergiczne i zapalenie

Badania farmakodynamiczne wskazują, że montelukast skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po ekspozycji na alergen. Lek wykazuje również istotny wpływ na komórki zapalne biorące udział w patogenezie astmy. W porównaniu z placebo, montelukast powoduje znaczące zmniejszenie liczby granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów) zarówno we krwi obwodowej pacjentów dorosłych, jak i u dzieci w wieku 2-14 lat. Dodatkowo, w odrębnych badaniach udowodniono, że lek redukuje liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w próbkach plwociny). Zmniejszenie liczby eozynofilów korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

Efekty kliniczne u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i objawów klinicznych astmy:

• Poprawa funkcji płuc – wzrost natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo
• Zwiększenie szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo
• Redukcja objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy

⁵

Efekty terapii skojarzonej z glikokortykosteroidami wziewnymi

Badania kliniczne wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne w terapii skojarzonej z wziewnymi glikokortykosteroidami. W badaniu porównującym monoterapię beklometazonem z terapią skojarzoną beklometazon+montelukast zaobserwowano:

• Większą poprawę FEV1 w terapii skojarzonej (5,43%) w porównaniu do monoterapii beklometazonem (1,04%)
• Znaczniejszą redukcję zużycia β-agonistów w terapii skojarzonej (-8,70%) w porównaniu do monoterapii beklometazonem (2,64%)

⁶

Porównanie z beklometazonem

W porównawczych badaniach montelukastu z beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) zaobserwowano, że montelukast zapewnia szybszą reakcję początkową na leczenie. Jednakże podczas 12-tygodniowej obserwacji, beklometazon wykazał większą średnią skuteczność leczenia:

• Poprawa FEV1: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Redukcja zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Warto podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną jak w przypadku beklometazonu. Około 42% pacjentów otrzymujących montelukast uzyskało poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taki sam efekt zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych beklometazonem.⁷

Efekty kliniczne u dzieci

Efekty w 8-tygodniowym badaniu klinicznym

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg na dobę wykazał istotną przewagę nad placebo w zakresie:

• Poprawy funkcji płuc – wzrost FEV1 o 8,71% w porównaniu do 4,16% w grupie placebo
• Zwiększenia porannego PEFR o 27,9 l/min w porównaniu do 17,8 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenia zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo odnotowano wzrost o 8,2%

⁸

Porównanie z flutykazonem w 12-miesięcznym badaniu

W 12-miesięcznym badaniu porównującym montelukast z flutykazonem w postaci wziewnej u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie wykazał gorszej skuteczności od flutykazonu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był odsetek dni bez konieczności stosowania doraźnych leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs):

Jak wynika z powyższych danych, oba leki istotnie poprawiły stopień kontroli astmy w wielu ocenianych parametrach. Jednakże dla niektórych drugorzędowych punktów końcowych flutykazon wykazał przewagę statystyczną, w tym w zakresie zwiększenia FEV1 wyrażonego jako procent wartości należnej, zmniejszenia częstości stosowania β-agonistów, a także zmniejszenia ryzyka wystąpienia napadu astmy i potrzeby stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych.⁹¹⁰

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje także skuteczność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli, co potwierdzono zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci:

Badanie u pacjentów dorosłych

W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dorosłych montelukast istotnie zmniejszał nasilenie powysiłkowego skurczu oskrzeli:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min vs 60,64 min

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.¹¹

Badanie u dzieci

Podobne działanie ochronne przed powysiłkowym skurczem oskrzeli wykazano w krótkotrwałym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min vs 27,98 min

¹²