Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Astmodil

Badania przedkliniczne mają kluczowe znaczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania nowych substancji leczniczych przed ich wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących montelukastu, substancji czynnej leku Astmodil.

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych montelukast wykazywał akceptowalny profil bezpieczeństwa. Zaobserwowano jedynie nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takie jak: zmiany aktywności aminotransferazy alaninowej oraz zmiany stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te nie były trwałe i ustępowały po zakończeniu podawania substancji.¹

Wśród objawów toksycznego działania montelukastu u zwierząt doświadczalnych odnotowano: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej. Należy podkreślić, że objawy te występowały wyłącznie po podaniu leku w dawce powodującej ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż to, które osiągane jest przy standardowej dawce klinicznej stosowanej u ludzi.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż zazwyczaj stosowana dawka kliniczna.”>2}

U małp działania niepożądane wystąpiły dopiero po zastosowaniu montelukastu w dawkach 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie przewyższającemu to, które występuje po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej, po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w maksymalnej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków zgonów zwierząt. Tak wysoka dawka stanowi równowartość dawki 25 000 razy większej od zalecanej dobowej dawki stosowanej u dorosłych pacjentów (przy założeniu, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).⁴ Wyniki te wskazują na bardzo niską toksyczność ostrą montelukastu.

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy zastosowaniu dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż to, które występuje przy stosowaniu dawki klinicznej.⁵

W badaniach dotyczących płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Natomiast w badaniach na królikach odnotowano zwiększoną częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁷ U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁸

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt doświadczalnych.⁹ Informacja ta jest istotna w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią.

Badania fototoksyczności

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału fototoksycznego montelukastu w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności montelukast nie wykazywał działania mutagennego zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Co równie istotne, substancja ta nie wykazywała działania rakotwórczego w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach.¹¹ Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania montelukastu w kontekście potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów.

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całość przeprowadzonych badań przedklinicznych potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa montelukastu. Obserwowane działania niepożądane występowały tylko przy narażeniu ogólnoustrojowym wielokrotnie przewyższającym maksymalne narażenie u ludzi po zastosowaniu dawki terapeutycznej, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa leku Astmodil. Brak działania mutagennego, fototoksycznego i rakotwórczego dodatkowo przemawia za bezpieczeństwem stosowania montelukastu w warunkach klinicznych.¹²