Właściwości farmakodynamiczne
Asmetic 50 mcg/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne leku Asmetic

Salmeterol, substancja czynna leku Asmetic (50 mikrogramów/dawkę inhalacyjną), należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych agonistów receptora β2-adrenergicznego (kod ATC: R03AC12). Charakteryzuje się on specyficznym mechanizmem działania i szeregiem właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego zastosowanie w terapii chorób układu oddechowego.¹

Podstawowe właściwości farmakodynamiczne salmeterolu

Salmeterol wyróżnia się na tle innych β2-mimetyków długim czasem działania (utrzymującym się do 12 godzin) oraz wybiórczym powinowactwem do receptorów β2-adrenergicznych. Strukturalną cechą charakterystyczną salmeterolu jest obecność długiego łańcucha bocznego, który umożliwia wiązanie się substancji z miejscem pozareceptorowym, co determinuje jego wydłużone działanie terapeutyczne.²

Działanie farmakologiczne salmeterolu zapewnia skuteczniejsze, w porównaniu do krótko działających β2-agonistów, zapobieganie skurczom oskrzeli wywoływanym przez histaminę oraz rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się przez okres przynajmniej 12 godzin.³

Działanie przeciwalergiczne i wpływ na nadreaktywność oskrzeli

Salmeterol wykazuje istotne działanie hamujące zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji na alergeny wziewne u pacjentów. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, efekt ten utrzymuje się do 30 godzin po jednorazowym podaniu preparatu, nawet gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustąpiło.⁴

Pojedyncza dawka salmeterolu prowadzi do zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli, co wskazuje na dodatkowe, wykraczające poza rozszerzenie oskrzeli, działanie tej substancji. Należy jednak podkreślić, że pełne znaczenie kliniczne tych dodatkowych efektów nie zostało jeszcze w pełni poznane.⁵

Warto zaznaczyć, że mechanizm działania salmeterolu różni się zasadniczo od mechanizmu działania przeciwzapalnego kortykosteroidów. Z tego względu rozpoczęcie leczenia salmeterolem nie powinno prowadzić do przerwania stosowania kortykosteroidów ani zmniejszenia ich dawki w terapii astmy.⁶

Skuteczność w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc

Przeprowadzone badania kliniczne z zastosowaniem salmeterolu w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) wykazały u pacjentów istotną poprawę w zakresie nasilenia objawów choroby, czynności płuc oraz ogólnej jakości życia.⁷

Badania kliniczne dotyczące zastosowania salmeterolu w astmie

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym w schemacie podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem układu grup równoległych. Badanie realizowano w Stanach Zjednoczonych przez okres 28 tygodni. Populację badaną stanowili pacjenci z astmą oskrzelową powyżej 12 roku życia.⁸

W badaniu wzięło udział łącznie 26 355 pacjentów, których podzielono na dwie grupy:

• 13 176 pacjentów otrzymujących salmeterol w dawce 50 μg dwa razy na dobę jako uzupełnienie standardowego leczenia astmy
• 13 179 pacjentów otrzymujących placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia astmy

⁹

Zastosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku badania, ale nie stanowiło wymogu podczas trwania badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu SMART była łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym oraz stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹⁰

Wyniki badania SMART – pierwszorzędowe punkty końcowe

¹¹

Pogrubiona czcionka w tabeli oznacza ryzyko istotne statystycznie na poziomie 95%.

Wyniki badania SMART – drugorzędowe punkty końcowe

Poniżej przedstawiono kluczowe dane z badania SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania, z uwzględnieniem drugorzędowych punktów końcowych:¹²

Zgony związane z zaburzeniami układu oddechowego

• Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy:
  • Salmeterol: 10/6 127
  • Placebo: 5/6 138
  • Ryzyko względne: 2,01 (0,69; 5,86)
• Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów:
  • Salmeterol: 14/7 049
  • Placebo: 6/7 041
  • Ryzyko względne: 2,28 (0,88; 5,94)

¹³

Suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu

• Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy:
  • Salmeterol: 16/6 127
  • Placebo: 13/6 138
  • Ryzyko względne: 1,24 (0,60; 2,58)
• Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów:
  • Salmeterol: 21/7 049
  • Placebo: 9/7 041
  • Ryzyko względne: 2,39 (1,10; 5,22)

¹⁴

Zgony związane z astmą

• Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy:
  • Salmeterol: 4/6 127
  • Placebo: 3/6 138
  • Ryzyko względne: 1,35 (0,30; 6,04)
• Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów:
  • Salmeterol: 9/7 049
  • Placebo: 0/7 041
  • Ryzyko względne: brak możliwości analizy statystycznej (liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0)

¹⁵

Uwaga: Drugorzędowe punkty końcowe wskazane powyżej osiągnęły istotność statystyczną w odniesieniu do całej badanej populacji. Ryzyko uznane za istotne statystycznie na poziomie 95% zostało oznaczone pogrubioną czcionką.¹⁶

Badania kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w POChP

Badanie TORCH

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było trzyletnim badaniem klinicznym oceniającym wpływ różnych schematów terapeutycznych na śmiertelność pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. W badaniu porównywano skuteczność produktu Seretide Dysk (zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian), salmeterolu, flutykazonu propionianu oraz placebo.¹⁷

Do badania włączono pacjentów z POChP, u których początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku wynosiła poniżej 60% wartości należnej. Badanie przeprowadzono z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. W trakcie badania pacjenci mogli kontynuować rutynowe leczenie POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych.¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo. Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich pacjentów, niezależnie od tego, czy kontynuowali oni udział w badaniu do jego zakończenia.¹⁹

Wyniki badania TORCH – całkowita śmiertelność

²⁰

Warto podkreślić, że u pacjentów leczonych produktem Seretide odnotowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w trzyletniej obserwacji, jednak różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej przy założonym poziomie istotności p≤0,05.²¹

Śmiertelność spowodowana POChP

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił:²²

• 6,0% w grupie placebo
• 6,1% w grupie salmeterolu
• 6,9% w grupie flutykazonu propionianu
• 4,7% w grupie Seretide

Częstotliwość zaostrzeń POChP

Leczenie produktem Seretide istotnie zmniejszało częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu do pozostałych grup badanych. Średnia liczba zaostrzeń w ciągu roku w poszczególnych grupach wynosiła:²³

• 1,13 w grupie placebo
• 0,97 w grupie salmeterolu
• 0,93 w grupie flutykazonu propionianu
• 0,85 w grupie Seretide

Przekłada się to na następujące zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń:<sup data-drug="Asmetic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% PU (przedział ufności): 19% do 31%; p24

• Seretide vs placebo: zmniejszenie o 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001)
• Seretide vs salmeterol: zmniejszenie o 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002)
• Seretide vs flutykazon: zmniejszenie o 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024)

Również monoterapia poszczególnymi komponentami wykazała korzystny wpływ na częstość zaostrzeń:<sup data-drug="Asmetic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość występowania zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p25

• Salmeterol vs placebo: zmniejszenie o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001)
• Flutykazon vs placebo: zmniejszenie o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001)

Jakość życia pacjentów

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) uległa poprawie u pacjentów we wszystkich grupach otrzymujących leczenie aktywne w porównaniu do placebo.²⁶

Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat leczenia wyniosła:<sup data-drug="Asmetic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat leczenia produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p27

• Seretide vs placebo: -3,1 jednostki (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001)
• Seretide vs salmeterol: -2,2 jednostki (p<0,001)
• Seretide vs flutykazon: -1,2 jednostki (p=0,017)

Warto zaznaczyć, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki jest uznawane za istotne klinicznie, co świadczy o zbliżaniu się efektu terapeutycznego Seretide do wartości istotnej klinicznie w porównaniu z placebo.²⁸

Bezpieczeństwo stosowania – dane z badania TORCH

Ryzyko zapalenia płuc

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako działanie niepożądane, wynosiło:<sup data-drug="Asmetic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako działanie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6% (ryzyko względne dla produktu leczniczego Seretide wynosiło 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p29

• 12,3% w grupie placebo
• 13,3% w grupie salmeterolu
• 18,3% w grupie flutykazonu propionianu
• 19,6% w grupie Seretide

Ryzyko względne dla produktu Seretide w porównaniu do placebo wynosiło 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01; p<0,001), co wskazuje na istotnie zwiększone ryzyko zapalenia płuc w grupie otrzymującej leczenie złożone.<sup data-drug="Asmetic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako działanie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6% (ryzyko względne dla produktu leczniczego Seretide wynosiło 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p30

Pomimo zwiększonego ryzyka zapalenia płuc, nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z tym powikłaniem. Liczba zgonów zakwalifikowanych jako spowodowane zapaleniem płuc w poszczególnych grupach wynosiła:³¹

• 7 w grupie placebo
• 9 w grupie salmeterolu
• 13 w grupie flutykazonu propionianu
• 8 w grupie Seretide

Ryzyko złamań kości

Nie stwierdzono znamiennych różnic w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy badanymi grupami. Częstość występowania złamań kości wynosiła:³²

• 5,1% w grupie placebo
• 5,1% w grupie salmeterolu
• 5,4% w grupie flutykazonu propionianu
• 6,3% w grupie Seretide

Ryzyko względne w przypadku produktu Seretide w porównaniu do placebo wynosiło 1,22 (95% PU: 0,87 do 1,72; p=0,248), co wskazuje na brak istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka złamań kości u pacjentów leczonych produktem złożonym.³³