Właściwości farmakokinetyczne leku ASARIS pMDI

Preparat ASARIS pMDI jest aerozolem inhalacyjnym zawierającym kombinację dwóch substancji czynnych: flutykazonu propionianu (kortykosteroid) oraz salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, długo działający β2-mimetyk). Dostępny jest w trzech wariantach dawkowania: (50 µg + 25 µg), (125 µg + 25 µg) oraz (250 µg + 25 µg) na dawkę inhalacyjną. Farmakokinetyka tego złożonego produktu leczniczego odzwierciedla właściwości poszczególnych składników aktywnych, które mogą być rozpatrywane oddzielnie. ¹

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol jest substancją działającą przede wszystkim miejscowo w tkance płucnej. Z tego powodu stężenia leku w osoczu nie są bezpośrednim wyznacznikiem jego skuteczności terapeutycznej. Warto podkreślić, że ocena farmakokinetyki salmeterolu jest znacząco utrudniona ze względu na bardzo niskie stężenia osoczowe osiągane po podaniu wziewnym w dawkach terapeutycznych – około 200 pikogramów/mL lub mniej. W konsekwencji dostępne dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych salmeterolu są ograniczone. ²

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność i wchłanianie

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po podaniu wziewnym u osób zdrowych mieści się w zakresie od 5% do 11% dawki nominalnej. Wartość ta jest zależna od rodzaju zastosowanego inhalatora. Należy zauważyć, że u pacjentów z astmą ekspozycja ogólnoustrojowa na wziewny flutykazon propionian jest zmniejszona w porównaniu do osób zdrowych. ³

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu zachodzi głównie w płucach i charakteryzuje się dwufazowym przebiegiem – początkowo szybkim, a następnie powolnym. Część dawki inhalacyjnej, która jest połykana, przedostaje się do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa z tej drogi jest minimalna (poniżej 1%) z powodu słabej rozpuszczalności leku w wodzie oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Ważną cechą farmakokinetyki flutykazonu propionianu jest liniowa zależność między zastosowaną dawką a ekspozycją ogólnoustrojową. ⁴

Dystrybucja

Flutykazonu propionian charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1150 mL/min oraz znaczną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L). Okres półtrwania leku wynosi około 8 godzin. Lek wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 91%. ⁵

Metabolizm i eliminacja

Flutykazonu propionian jest szybko eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, katalizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W kale zidentyfikowano również inne, niescharakteryzowane metabolity flutykazonu. ⁶

Wydalanie flutykazonu propionianu przez nerki ma marginalne znaczenie – poniżej 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Podstawową drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, zarówno w formie metabolitów, jak i niezmienionego leku. ⁷

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółową ocenę farmakokinetyki produktu ASARIS pMDI oraz produktu porównawczego (flutykazonu propionian i salmeterol Dysk) w populacji pediatrycznej. Badanie obejmowało 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą, które przez 21 dni otrzymywały leczenie według następujących schematów:

• ASARIS pMDI (50 µg + 25 µg)/dawkę inhalacyjną – dwie inhalacje dwa razy na dobę
• ASARIS pMDI (50 µg + 25 µg)/dawkę inhalacyjną – dwie inhalacje dwa razy na dobę z komorą inhalacyjną
• flutykazonu propionian i salmeterol Dysk (100 µg + 50 µg)/dawkę inhalacyjną – jedna inhalacja dwa razy na dobę

Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian u dzieci

Analiza wyników wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była porównywalna przy stosowaniu ASARIS pMDI z komorą inhalacyjną (107 pg·h/mL [95% CI: 45,7; 252,2]) oraz produktu Dysk (138 pg·h/mL [95% CI: 69,3; 273,2]). Natomiast przy stosowaniu ASARIS pMDI bez komory inhalacyjnej ekspozycja ogólnoustrojowa była znacząco mniejsza (24 pg·h/mL [95% CI: 9,6; 60,2]). ⁸

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol u dzieci

W przeciwieństwie do flutykazonu propionianu, ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była podobna dla wszystkich trzech badanych schematów leczenia i wynosiła odpowiednio:

Dane te wskazują, że w przypadku salmeterolu, metoda podania leku (z komorą inhalacyjną lub bez, czy też w postaci proszku do inhalacji) nie miała istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową u dzieci. ⁹