Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące ropinirolu obejmują badania wpływu na rozrodczość, ocenę toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz farmakologii bezpieczeństwa. Przedstawione poniżej informacje mają kluczowe znaczenie dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa ropinirolu w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach przeprowadzonych na samicach szczurów zaobserwowano wpływ ropinirolu na proces implantacji zarodka, co było związane z obniżeniem stężenia prolaktyny. Należy jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym samicom szczurów w dawkach wywołujących toksyczność matczyną prowadziło do następujących skutków:³

• Dawka 60 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 2-krotnie większe od największej wartości AUC dla maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD) – zmniejszenie masy ciała płodów
• Dawka 90 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 3-krotnie większe od MRHD) – zwiększona częstość obumierania płodów
• Dawka 150 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 5-krotnie większe od MRHD) – wady wrodzone palców

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy stosowaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 4-krotnie większe od MRHD). Nie zaobserwowano również wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD).⁴

Interesujące wyniki uzyskano przy łącznym podawaniu ropinirolu z L-dopą. U królików stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości wad wrodzonych palców niż w przypadku stosowania samej L-dopy.⁵

Profil toksyczności

Profil toksyczności ropinirolu wynika przede wszystkim z jego mechanizmu działania i obejmuje:⁶

• zmiany zachowania
• hipoprolaktynemię
• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• zwolnienie czynności serca
• opadanie powiek
• ślinienie się

W badaniach długoterminowych z zastosowaniem ropinirolu w najwyższej dawce (50 mg/kg masy ciała na dobę) u szczurów albinosów zaobserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło, wynikającą z braku pigmentacji u badanych zwierząt.⁷

Genotoksyczność

W standardowych badaniach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie zaobserwowano potencjału genotoksycznego ropinirolu.⁸

Rakotwórczość

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały działania rakotwórczego u myszy.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Zmiany te uznaje się za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią one zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (kanał potasowy biorący udział w repolaryzacji komórek mięśnia sercowego). Wartość IC50 dla tego działania jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę ropinirolu wynoszącą 24 mg na dobę, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego wpływu na czynność elektryczną serca.¹¹