Właściwości farmakodynamiczne paroksetyny

Paroksetyna, substancja czynna preparatu Arketis tabletki 20 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwdepresyjne – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i oznaczona jest kodem ATC: N06AB05. Farmakodynamika paroksetyny obejmuje szereg właściwości wynikających z jej selektywnego działania na układ serotoninergiczny w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Paroksetyna działa jako silny i selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny). Jej skuteczność terapeutyczna w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenia depresyjne, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, fobia społeczna, zaburzenie lękowe uogólnione, zaburzenie stresowe pourazowe oraz zaburzenie lękowe z napadami lęku, wynika właśnie z wybiórczego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach mózgowych.²

Pod względem struktury chemicznej paroksetyna wyróżnia się na tle innych leków przeciwdepresyjnych – nie należy do grupy trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych. Substancja ta charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego, co potwierdzają badania na zwierzętach, które wykazały jej słabe właściwości przeciwcholinergiczne.³

Selektywność receptorowa

Badania in vitro wykazały, że paroksetyna, zgodnie ze swoim wybiórczym działaniem, ma niewielkie powinowactwo do szeregu receptorów, co odróżnia ją od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Wykazuje ona niskie powinowactwo do receptorów:

• adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta
• dopaminergicznych (D2)
• serotoninergicznych 5-HT1, 5-HT2
• histaminergicznych (H1)

Brak istotnych interakcji z receptorami postsynaptycznymi in vitro znalazł potwierdzenie w badaniach in vivo, które wykazały, że paroksetyna nie wpływa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy i nie wykazuje właściwości hipotensyjnych.⁴

Wpływ na funkcje psychomotoryczne i interakcja z etanolem

Paroksetyna nie zaburza funkcji psychomotorycznych organizmu oraz nie nasila działania hamującego etanolu. Podobnie jak inne leki z grupy SSRI, paroksetyna może wywoływać objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninergicznych, gdy jest stosowana u zwierząt wcześniej otrzymujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub tryptofan.⁵

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Badania dotyczące zachowania i EEG wykazują, że paroksetyna w dawkach większych od wymaganych do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny wykazuje słabe działanie aktywujące. Należy podkreślić, że właściwości aktywujące paroksetyny nie są podobne do właściwości amfetaminy. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano dobrą tolerancję paroksetyny przez układ krążenia.⁶

Wpływ na układ krążenia

Podanie paroksetyny zdrowym osobom nie powoduje klinicznie istotnych zmian w zakresie ciśnienia krwi, czynności serca ani zapisu EKG. Badania wykazały także, że w przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny, paroksetyna w znacznie mniejszym stopniu hamuje działanie przeciwnadciśnieniowe guanetydyny.⁷

Skuteczność kliniczna paroksetyny

Skuteczność w zaburzeniach depresyjnych

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do skuteczności standardowych leków przeciwdepresyjnych. Istnieją również dowody na skuteczność paroksetyny u pacjentów, którzy nie zareagowali na standardowe leczenie przeciwdepresyjne.⁸

Ważną zaletą paroksetyny jest fakt, że stosowanie jej rano nie wpływa negatywnie ani na jakość, ani na długość snu. Co więcej, pacjenci reagujący na leczenie paroksetyną doświadczają poprawy jakości snu.⁹

Zależność dawka-efekt

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałych dawek paroksetyny zaobserwowano płaską krzywą odpowiedzi na dawkę, co nie wskazuje na zwiększoną skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Istnieją jednak pewne dane kliniczne sugerujące, że u niektórych pacjentów zwiększenie dawki może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne.¹⁰

Skuteczność długoterminowa

Długoterminowa skuteczność paroksetyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

• W leczeniu depresji – skuteczność wykazano w 52-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty depresji wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących paroksetynę (20-40 mg na dobę) w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących placebo.¹¹
• W leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego – skuteczność obserwowano w trzech 24-tygodniowych badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. W jednym z trzech badań osiągnięto znaczące różnice w liczbie nawrotów po paroksetynie (38%) w porównaniu do placebo (59%).¹²
• W leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku – skuteczność wykazano w 24-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty wystąpiły u 5% pacjentów otrzymujących paroksetynę (10-40 mg na dobę) w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te zostały potwierdzone w 36-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego.¹³

Należy jednak podkreślić, że długoterminowa skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została wystarczająco udowodniona w badaniach klinicznych.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania

Analiza samobójstw u dorosłych

Analiza danych z badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, którzy otrzymywali paroksetynę, wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych u młodych osób dorosłych (w wieku 18-24 lat) leczonych paroksetyną w porównaniu do placebo (2,19% vs 0,92%). W starszych grupach wiekowych nie obserwowano takiego wzrostu. U osób dorosłych z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (wszystkie grupy wiekowe) zaobserwowano wzrost częstości zachowań samobójczych u pacjentów leczonych paroksetyną w porównaniu do placebo (0,32% vs 0,05%), przy czym wszystkie zdarzenia były próbami samobójczymi. Należy zauważyć, że większość tych prób (8 do 11) dotyczyła młodych osób dorosłych stosujących paroksetynę.¹⁵

Zdarzenia niepożądane z badań klinicznych u dzieci

W krótkotrwałych (10-12 tygodni) badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży przyjmujących paroksetynę obserwowano z częstością co najmniej 2% i co najmniej dwukrotnie częściej niż w grupie placebo następujące zdarzenia niepożądane:

• nasilenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze)
• samookaleczenia
• nasilenie wrogości

Warto zauważyć, że myśli samobójcze i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych u młodzieży z dużą depresją. Nasilenie wrogości występowało szczególnie u dzieci z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi, zwłaszcza u dzieci młodszych – poniżej 12 roku życia.¹⁶

Dodatkowymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi częściej w grupach paroksetyny niż w grupach placebo były:

• zmniejszenie łaknienia
• drżenie
• pocenie się
• hiperkinezy
• pobudzenie
• chwiejność emocjonalna (w tym płacz i zmiany nastroju)

W badaniach, w których stopniowo zmieniano dawkę leku, następujące objawy zgłaszano w fazie stopniowego zmniejszania dawki albo po zakończeniu podawania paroksetyny (z częstością co najmniej 2% i co najmniej dwa razy większą w porównaniu do grup placebo):

• chwiejność emocjonalna (w tym płacz, zmiany nastroju, samookaleczanie, myśli samobójcze i próby samobójcze)
• nerwowość
• zawroty głowy
• nudności
• bóle brzucha

W pięciu równoległych grupach w badaniach trwających od ośmiu tygodni do ośmiu miesięcy, u pacjentów leczonych paroksetyną obserwowano działania niepożądane związane z krwawieniem, głównie w obrębie skóry i błon śluzowych, występujące z częstością 1,74% w porównaniu do 0,74% w grupie otrzymującej placebo.¹⁷