Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, o kodzie ATC: N05AX12. Jest to substancja czynna o złożonym mechanizmie działania, który wyróżnia ją spośród innych leków przeciwpsychotycznych i determinuje jej efektywność kliniczną w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Mechanizm działania arypiprazolu charakteryzuje się wyjątkowym profilem farmakodynamicznym. Skuteczność terapeutyczna tej substancji w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wiąże się z jednoczesnym oddziaływaniem na kilka układów receptorowych, gdzie wykazuje:

• działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2
• działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT1a
• działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT2a

²

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że arypiprazol posiada właściwości antagonistyczne w przypadku hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne w przypadku hipoaktywności dopaminergicznej. Te zrównoważone oddziaływania mogą tłumaczyć skuteczność leku przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych.³

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych typów receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1

Arypiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, ale nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁴

Interakcje z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe pozwalają wyjaśnić niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu.⁶

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Efektywność kliniczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech krótkoterminowych (4-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie statystycznie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁷

ARIPSAN wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na leczenie. W badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na produkt leczniczy w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Istotne jest, że badanie ukończyła znacząco większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Wtórne parametry skuteczności, w tym wyniki w skali PANSS oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na znaczącą przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol spowodował istotne zmniejszenie częstości nawrotów: 34% w grupie leczonych arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.⁹

Przyrost masy ciała i profil lipidowy

Jednym z istotnych aspektów bezpieczeństwa leków przeciwpsychotycznych jest ich wpływ na masę ciała. Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.¹⁰

W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą olanzapinę, które objęło 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Istotnie mniejsza liczba pacjentów leczonych arypiprazolem odnotowała przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z wartością początkową (tj. przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie około 80,5 kg) – było to 13% pacjentów w grupie arypiprazolu (n=18) w porównaniu do 33% pacjentów w grupie olanzapiny (n=45).¹¹

Zbiorcza analiza danych dotyczących profilu lipidowego z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w stężeniach:

¹²

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w szeregu badań klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, wykazano znacząco większą skuteczność arypiprazolu w monoterapii w porównaniu do placebo. Badania obejmowały pacjentów z objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez.¹³
• W 3-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹⁴
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i innymi substancjami czynnymi, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt terapeutyczny w 12. tygodniu był porównywalny z litem i haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁵

W terapii skojarzonej również wykazano skuteczność arypiprazolu w badaniu 6-tygodniowym u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem. Dodanie arypiprazolu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁶

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Badania długoterminowe potwierdziły skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów, którzy osiągnęli remisję objawów maniakalnych podczas stosowania arypiprazolu, wykazano większą skuteczność arypiprazolu niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (skale Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Podobnie jak we wcześniejszym badaniu, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁸

Arypiprazol wykazał również przewagę wobec placebo w drugorzędowym punkcie oceny, skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) nasilenia choroby (mania).¹⁹

W badaniach z zastosowaniem różnych podgrup stabilizatorów nastroju, współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.²⁰

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią potwierdza 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi choroby. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.²¹ W analizie podgrupy nastolatków w wieku 15-17 lat (74% populacji badania) obserwowano utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.²²

Epizody maniakalne u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, i wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS).²³

Spośród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało postawioną diagnozę współistniejącego ADHD. Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu badania. W dodatkowych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo.²⁴

Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki poprawy mierzonej zmianą wyniku w skali Y-MRS:

²⁵

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi w trzech badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę)
• Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte

W badaniach tych dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając do 5 mg/dobę po tygodniu, następnie zwiększając o 5 mg/dobę co tydzień aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁷

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ABC Irritability subscale), jednak nie ustalono klinicznego znaczenia tej obserwacji.²⁸

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. W zebranych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁹

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące, kontrolowane placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu oraz 52% dla grupy placebo, a współczynnik ryzyka nawrotu wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).³⁰

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6%.³¹

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zespołu Tourette’a zbadano w dwóch badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), w którym stosowano stałe dawki zależne od masy ciała (5-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 7-17 lat uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę wyniku TTS-YGTSS o 13,35 w grupie małej dawki (5 lub 10 mg) i o 16,94 w grupie dużej dawki (10 lub 20 mg), w porównaniu do poprawy o 7,09 w grupie placebo.³²
• 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (arypiprazol: n=32, placebo: n=29) w Korei Południowej, w którym stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS przed rozpoczęciem leczenia. Grupa leczona arypiprazolem wykazała poprawę o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo.³³

W obu badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników skuteczności, biorąc pod uwagę efekt placebo i niejasny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁴

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁵