Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripsan

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej leku Aripsan, obejmują kompleksowe badania, które pozwalają na ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku. Analizy te uwzględniają konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia wyraźnie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

W badaniach długoterminowych u szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Efekty te obejmowały gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Zjawiska te wystąpiły u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotne jest to, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki, co wskazuje na zachowanie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa w dawkach klinicznych.⁵

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki, zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁶

Porównawcze badania wykazały jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Co istotne, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro, co minimalizuje ryzyko podobnych efektów u ludzi.⁷

Badania na niedojrzałych osobnikach

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, w tych badaniach nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku również u młodszych grup wiekowych.⁸

Genotoksyczność

W pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności nie wykazano, aby arypiprazol posiadał właściwości genotoksyczne. Przeprowadzone testy potwierdziły bezpieczeństwo substancji pod względem potencjalnego uszkadzania materiału genetycznego.⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹⁰ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC, występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych, zalecanych u ludzi¹²

Dodatkowo, toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój, co wskazuje na zależność pomiędzy toksycznością matczyną a efektami rozwojowymi.¹³

Profil bezpieczeństwa w świetle danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu (substancji czynnej leku Aripsan) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek klinicznych. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji dla klinicznego stosowania leku. Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalne zagrożenia związane z długotrwałym stosowaniem, wpływem na rozród oraz potencjałem genotoksycznym i rakotwórczym, które potwierdziły bezpieczeństwo leku w warunkach klinicznych.¹⁴