Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, oznaczonej kodem ATC: N05AX12. Substancja ta charakteryzuje się unikalnym profilem działania, który odróżnia ją od innych leków przeciwpsychotycznych dostępnych w terapii.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego złożonego mechanizmu działania. Substancja ta działa jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a oraz jako antagonista receptorów serotoninowych 5HT2a. Antagonistyczne właściwości wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne potwierdzono na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ta złożona interakcja z różnymi typami receptorów, szczególnie tymi innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, tłumaczy niektóre specyficzne właściwości kliniczne arypiprazolu.³

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Wskazuje to na efektywne wiązanie się leku z docelowymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.⁵

W badaniach długoterminowych potwierdzono skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym z użyciem haloperydolu, odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na lek był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Co istotne, badanie ukończyła znacząco większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) w porównaniu do haloperydolu (30%). Dodatkową przewagę arypiprazolu nad haloperydolem potwierdzono w wynikach uzyskanych w skalach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).⁶

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol skuteczniej zapobiega nawrotom choroby – częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie leczonych arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie placebo.⁷

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest mniejszy wpływ na masę ciała pacjentów. W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym olanzapiną, wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie mniejszy przyrost masy ciała. Przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z wartością początkową (ok. 5,6 kg przy średniej początkowej masie około 80,5 kg) obserwowano u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18) w porównaniu do 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę (n=45).⁸

W zbiorczej analizie wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazano, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i LDL.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężeń prolaktyny podczas badań klinicznych arypiprazolu (n=28 242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów przyjmujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁰

Jednocześnie zaobserwowano, że częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy) u pacjentów przyjmujących arypiprazol wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo, a mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni przy medianie czasu trwania wynoszącej 194 dni.¹¹

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wykazano w szeregu badań klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo ze zmienną dawką, które wykazały znaczącą przewagę arypiprazolu nad placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez tych objawów oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez niej.¹²
• Jedno 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo ze stałą dawką, które nie wykazało przewagi arypiprazolu nad placebo.¹³
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem (lit lub haloperydol), w których arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Arypiprazol powodował również remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol w 12. tygodniu.¹⁴

Terapia skojarzona w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

Skuteczność arypiprazolu w terapii skojarzonej z innymi lekami normotymicznymi potwierdzono w następujących badaniach:

• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, w którym u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, dodanie arypiprazolu do monoterapii litem lub walproinianem zwiększyło skuteczność leczenia objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii tymi lekami.¹⁵
• 26-tygodniowe badanie z przedłużeniem do 74 tygodni, kontrolowane placebo, w którym arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶
• 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, w którym pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, po osiągnięciu remisji (wynik w skali YMRS i MADRS ≤12) w trakcie leczenia skojarzonego arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, byli randomizowani do dalszego leczenia. Wykazano, że połączenie z arypiprazolem było skuteczniejsze niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54, zmniejszenie ryzyka o 46%) i w zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35, zmniejszenie ryzyka o 65%). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

W tym samym badaniu terapia skojarzona arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) w zakresie nasilenia choroby (mania). W terapii skojarzonej współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol+lit i 18% dla grupy arypiprazol+walproinian, w porównaniu do 45% dla placebo+lit i 19% dla placebo+walproinian.¹⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. W analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (74% całkowitej populacji) obserwowano utrzymywanie się działania leku w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.¹⁹

W długoterminowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo (60-89 tygodni) z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁰

W analizach w podgrupach współczynnik ryzyka wynosił 0,495 u uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 u uczestników w wieku 15-17 lat. W młodszej grupie (13-14 lat) ocena nie była jednak precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność tej grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. W grupie starszej (15-17 lat, arypiprazol n=69, placebo n=36) przedział ufności (0,242-0,879) pozwolił na potwierdzenie skuteczności leku.²¹

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży wykazano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez nich oraz wynikiem ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do analizy skuteczności, 139 miało zdiagnozowane współistniejące ADHD.²²

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w poprawie wyniku w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu badania. W analizach podgrup przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w stosunku do placebo.²³

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w tej grupie pacjentów charakteryzował się następującymi najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi przy dawce 30 mg: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat badano w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo: jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę) i jedno ze stałą dawką (5, 10 lub 15 mg/dobę).
• Jedno 52-tygodniowe badanie prowadzone metodą próby otwartej.

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie stopniowo zwiększano o 5 mg/dobę w odstępach tygodniowych do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.²⁵

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.²⁶

W przeprowadzonych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła 58,7% u dziewcząt (27/46) i 86,6% u chłopców (258/298) leczonych arypiprazolem. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (27

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (dawki 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, a współczynnik ryzyka nawrotu wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.²⁸

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków.²⁹

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniono w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe badanie prowadzone w schemacie leczenia w grupach ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg), obejmujące 99 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 44 pacjentów otrzymujących placebo w wieku 7-17 lat.
• 10-tygodniowe badanie ze zmienną dawką (2-20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg) prowadzone w Korei Południowej, obejmujące 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 pacjentów otrzymujących placebo w wieku 6-18 lat.

W obu badaniach pacjenci przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik około 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS).³⁰

Wyniki badań wykazały istotną poprawę w skali TTS-YGTSS u pacjentów otrzymujących arypiprazol w porównaniu do placebo:

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo i niejasnych skutków w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³¹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³²