Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla pacjentów stosujących ten lek. Należy jednak zwrócić uwagę na kilka istotnych obserwacji z badań przedklinicznych, które mogą mieć znaczenie w ocenie profilu bezpieczeństwa arypiprazolu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne poziomy stosowane u ludzi. Oznacza to, że takie działania toksyczne mają ograniczone znaczenie lub nie występują w warunkach klinicznych.²

Wpływ na nadnercza

U szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza. Efekt ten przejawiał się w postaci gromadzenia barwnika lipofuscyny i/lub obumierania komórek miąższowych. Obserwacje te dotyczyły szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. W tych przypadkach średnie wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w stanie stacjonarnym przekraczały 3-10 razy wartości występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych odnotowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość obserwowaną u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki klinicznej.⁴

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Obserwacje te dotyczyły małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja na lek w tych przypadkach charakteryzowała się następującymi parametrami:

• Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Alternatywnie, ekspozycja była 16-81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała

Należy jednak zaznaczyć, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Ponadto, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Oznacza to, że substancja nie wykazuje zdolności do uszkadzania materiału genetycznego komórek.⁷

Wpływ na rozród i rozwój

Badania nad toksycznym wpływem arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja nie zaburza płodności. Jednakże zaobserwowano pewien toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi

Ponadto, toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.⁸

Znaczenie danych przedklinicznych w praktyce klinicznej

Warto podkreślić, że mimo zaobserwowanych w badaniach przedklinicznych efektów toksycznych, występowały one przy dawkach lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających stosowane klinicznie. Dane niekliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa arypiprazolu przy zachowaniu rekomendowanych dawek terapeutycznych. Kwestia potencjalnego wpływu na rozwój płodu wskazuje na konieczność ostrożnego stosowania leku u kobiet w ciąży, co znajduje odzwierciedlenie w zaleceniach klinicznych.⁹