Działania niepożądane leku Aripiprazole Medical Valley – kompleksowy przegląd

Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym o unikatowym mechanizmie działania, stosowanym głównie w leczeniu schizofrenii oraz epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I. Jak każdy lek, również arypiprazol może powodować działania niepożądane, które zostały szczegółowo scharakteryzowane w badaniach klinicznych i okresie porejestracyjnym. Niniejsze opracowanie przedstawia kompleksową analizę profilu bezpieczeństwa arypiprazolu z uwzględnieniem częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W kontrolowanych badaniach klinicznych z użyciem placebo, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem arypiprazolu są akatyzja i nudności, które występują częściej niż u 3% pacjentów przyjmujących doustną postać leku. Profil działań niepożądanych różni się nieznacznie w zależności od wieku pacjentów oraz wskazania terapeutycznego.²

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane arypiprazolu klasyfikowane są według następujących kategorii częstości występowania:<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Działania niepożądane" title="Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko ( 3

• Bardzo często: występujące u co najmniej 1 na 10 pacjentów (≥ 1/10)
• Często: występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 (≥ 1/100 do < 1/10)
• Niezbyt często: występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 (≥ 1/1 000 do < 1/100)
• Rzadko: występujące u 1 do 10 pacjentów na 10 000 (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
• Bardzo rzadko: występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10 000 (< 1/10 000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Warto podkreślić, że w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu leku do obrotu niemożliwe jest dokładne określenie częstości ich występowania, ponieważ dane pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu, częstość takich działań określa się jako „nieznana”.⁴

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych według układów i narządów

Działania niepożądane arypiprazolu dotyczą różnych układów i narządów, przy czym szczególnie istotne są zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia metaboliczne.⁵

Zaburzenia układu nerwowego

Do najczęstszych działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego należą zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, sedacja, senność i bóle głowy, które występują często (≥ 1/100 do < 1/10). Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) obserwuje się późne dyskinezy, dystonię oraz zespół niespokojnych nóg. Do poważniejszych działań niepożądanych, których częstość nie jest dokładnie określona, należą: złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki typu grand mal, zespół serotoninowy oraz zaburzenia mowy.⁶

Objawy pozapiramidowe (EPS) wymagają szczególnej uwagi. W długookresowym 52-tygodniowym badaniu u pacjentów ze schizofrenią leczonych arypiprazolem objawy pozapiramidowe występowały rzadziej (25,8%) niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo częstość występowania EPS wynosiła 19% dla arypiprazolu w porównaniu z 13,1% dla placebo.⁷

Akatyzja, będąca jednym z najczęstszych działań niepożądanych, występowała u 12,1% pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi leczonych arypiprazolem, w porównaniu z 3,2% otrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji stwierdzano u 6,2% w grupie arypiprazolu wobec 3,0% w grupie placebo.⁸

Dystonia, charakteryzująca się długotrwałymi nieprawidłowymi skurczami grup mięśni, może występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Objawy dystonii obejmują skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem i oddychaniem oraz zaburzenia ruchów języka. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii obserwowano u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.⁹

Zaburzenia psychiczne

Wśród zaburzeń psychicznych często (≥ 1/100 do < 1/10) obserwowano niepokój (zwłaszcza ruchowy), bezsenność i lęk. Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowały depresja i hiperseksualność. Do działań niepożądanych o nieznanej częstości, ale szczególnie istotnych klinicznie, należą: próby samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa, a także patologiczne uzależnienie od hazardu, zaburzenia kontroli impulsów, obżarstwo, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy, poriomania, zachowania agresywne, nadmierne pobudzenie i nerwowość.¹⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia kontroli impulsów, które mogą obejmować patologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy oraz obżarstwo lub kompulsywne objadanie się. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem i wymagają ścisłego monitorowania.¹¹

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Wśród zaburzeń metabolicznych, cukrzyca występuje często (≥ 1/100 do < 1/10), natomiast hiperglikemia występuje niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Z nieznaną częstością raportowano hiponatremię, anoreksję oraz poważne powikłania jak cukrzycowa śpiączka hiperosmolarna i kwasica ketonowa.¹²

Inne istotne działania niepożądane

Wśród zaburzeń sercowo-naczyniowych szczególnie istotne są: tachykardia (niezbyt często), a z nieznaną częstością: nagły niewyjaśniony zgon, Torsades de pointes, arytmie komorowe, zatrzymanie akcji serca, bradykardia, a także choroba zakrzepowo-zatorowa żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich) oraz nadciśnienie tętnicze.¹³

W zakresie zaburzeń wątroby i dróg żółciowych z nieznaną częstością występowania raportowano niewydolność wątroby, zapalenie wątroby oraz żółtaczkę.¹⁴

W zakresie zaburzeń mięśniowo-szkieletowych, należy zwrócić uwagę na rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bóle mięśniowe i sztywność, które występują z nieznaną częstością.¹⁵

Wpływ na parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiły potencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych, nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Z nieznaną częstością obserwowano: zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, GGTP, fosfataza alkaliczna), zwiększenie stężenia glukozy we krwi oraz glikozylowanej hemoglobiny, wahania stężenia glukozy we krwi, zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej, a także wydłużenie odstępu QT.¹⁷

Wpływ na poziom prolaktyny

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych. Ten dwukierunkowy wpływ może mieć różne konsekwencje kliniczne, w zależności od stanu pacjenta.¹⁸

W populacji nastolatków (od 13 do 17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (< 3 ng/ml) i 48,3% chłopców (< 2 ng/ml).<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Działania niepożądane" title="W zebranej populacji nastolatków (od 13 do 17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (< 3 ng/ml) i 48,3% chłopców (19

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu u dzieci i młodzieży wykazuje pewne odrębności w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów.²⁰

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo u nastolatków (od 13 do 17 lat) ze schizofrenią, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej u nastolatków niż u dorosłych:²¹

• Senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe – występowały bardzo często (≥ 1/10)
• Suchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt i niedociśnienie ortostatyczne – występowały często (≥ 1/100, < 1/10)

W długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10) zgłaszano zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię.<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Działania niepożądane" title="Profil bezpieczeństwa w długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo był podobny z wyjątkiem następujących reakcji, które były zgłaszane częściej, niż w grupie dzieci i młodzieży przyjmujących placebo: często zgłaszano zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię (≥ 1/100, 22

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

U młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań, które występowały częściej:²³

• Działania niepożądane występujące bardzo często (≥ 1/10): senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%) i zmęczenie (11,8%)
• Działania niepożądane występujące często (≥ 1/100 do < 1/10): ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskineza

Zaburzenia pozapiramidowe i akatyzja wykazywały zależność od dawki. Dla zaburzeń pozapiramidowych częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%, a dla placebo 1,7%. Dla akatyzji częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki 30 mg 20,3%, a dla placebo 1,7%.²⁴

Warto zauważyć, że średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12 oraz 30 tygodniach leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kg oraz 2,3 kg.²⁵

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią.²⁶

Zestawienie działań niepożądanych arypiprazolu według częstości występowania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁷ Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.