Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

ApoTiapina to lek przeciwpsychotyczny zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci fumaranu), który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin i tiazepin (kod ATC: N05A H04). Dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w trzech dawkach: 25 mg, 100 mg i 200 mg.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, którego działanie opiera się na oddziaływaniu zarówno samej kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – na różne receptory neuroprzekaźników w mózgu. Oba związki wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych (D1 i D2). Charakterystyczną cechą kwetiapiny jest większa selektywność antagonistycznego działania wobec receptorów 5HT2 niż wobec receptorów D2, co tłumaczy jej właściwości przeciwpsychotyczne przy jednoczesnym niewielkim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny jest złożony. Oba związki charakteryzują się:

• Silnym powinowactwem do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych
• Brakiem lub niskim powinowactwem do receptorów benzodiazepinowych

Warto zaznaczyć, że kwetiapina ma niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych lub nie wykazuje go wcale, natomiast norkwetiapina wykazuje umiarkowane do wysokiego powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co wyjaśnia jej działanie antycholinergiczne.³

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być związane z hamowaniem przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowym działaniem agonistycznym na receptory 5HT1A.⁴

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje typowe właściwości substancji przeciwpsychotycznej. W testach behawioralnych i elektrofizjologicznych blokuje działanie agonistów dopaminy oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D2.⁵

Istotnym wyróżnikiem kwetiapiny jest jej atypowy profil działania w odniesieniu do objawów pozapiramidowych:

• W badaniach przedklinicznych oceniających objawy pozapiramidowe kwetiapina różniła się od typowych leków przeciwpsychotycznych
• Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D2
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Charakteryzuje się wybiórczym powinowactwem do układu limbicznego, powodując blokadę depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych zawierających dopaminę
• W minimalnym stopniu powoduje dystonię zarówno przy dawkach uderzeniowych, jak i długotrwałych, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia na haloperydol⁶

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Skuteczność w schizofrenii

Badania kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu tej choroby. Kluczowe obserwacje z tych badań obejmują:

• Brak różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych oraz jednoczesnego stosowania produktów cholinolitycznych
• Brak nasilenia objawów pozapiramidowych i jednoczesnego stosowania produktów cholinolitycznych w badaniach z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 75 mg do 750 mg na dobę)⁷

Badania długoterminowe o charakterze ślepej próby nie oceniały skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu schizofrenii, natomiast badania otwarte z udziałem pacjentów ze schizofrenią wykazały, że kwetiapina skutecznie utrzymuje poprawę kliniczną podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, u których uzyskano poprawę po rozpoczęciu terapii. Sugeruje to skuteczność kwetiapiny w długotrwałym leczeniu schizofrenii.⁸

Skuteczność w chorobie dwubiegunowej

Epizody maniakalne

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których oceniano dawki do 800 mg na dobę (stosowane w monoterapii lub w połączeniu z litem lub diwalproeksem), nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania produktów cholinolitycznych.⁹

W przypadku monoterapii wykazano większą skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo w zakresie ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach leczenia. Brakuje jednak danych z długoterminowych badań potwierdzających skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym.¹⁰

Dane na temat skuteczności kwetiapiny stosowanej jednocześnie z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone, chociaż stwierdzono, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wykazano działanie addycyjne (synergistyczne) w 3. tygodniu leczenia, natomiast w drugim badaniu nie stwierdzono takiego działania w 6. tygodniu.¹¹

Analiza odpowiedzi na leczenie wykazała, że u pacjentów, u których wystąpiła pożądana reakcja na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg na dobę. Około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie otrzymywało dawkę w zakresie od 400 mg do 800 mg na dobę.¹²

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo kwetiapina (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy w skali YMRS pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (definiowana jako 50% poprawa w skali YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie soli litu vs. 68% w grupie placebo).¹³

Epizody depresyjne w przebiegu choroby dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z objawami depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II. W 8-tygodniowym leczeniu kwetiapiną w dawce 300 mg lub 600 mg wykazano znamiennie większą skuteczność niż placebo w odniesieniu do:

• Średniej poprawy w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
• Reakcji klinicznej, definiowanej jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS w porównaniu do wartości początkowych¹⁴

Co istotne, nie stwierdzono różnicy w reakcji na leczenie u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg oraz 600 mg.¹⁵

W badaniach długoterminowych wykazano, że kontynuacja leczenia kwetiapiną u pacjentów, którzy wcześniej pozytywnie zareagowali na leczenie dawką 300 mg lub 600 mg, była skuteczna w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁶

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom zmienionego nastroju w chorobie dwubiegunowej potwierdzono w dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano ją w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój. U pacjentów z nastrojem maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym połączenie kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój było skuteczniejsze w odniesieniu do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju niż stosowanie samego leku stabilizującego. Kwetiapina była podawana dwa razy na dobę w dawce dobowej od 400 mg do 800 mg w połączeniu z litem lub kwasem walproinowym.¹⁷

W długoterminowym badaniu trwającym do 2 lat, oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I, kwetiapina okazała się skuteczniejsza niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia nawrotu epizodu zmiennego nastroju, niezależnie od jego rodzaju. Zmiany nastroju wystąpiły u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo oraz u 95 pacjentów (26,1%) w grupie stosującej lit.¹⁸

Warto zaznaczyć, że u pacjentów, u których wystąpiła pożądana reakcja na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na produkty litu nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.¹⁹

Dawkowanie kwetiapiny

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina stosowana dwa razy na dobę jest skuteczna w schizofrenii i manii, pomimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 7 godzin. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT2 i D2 przez okres do 12 godzin.²⁰

Należy podkreślić, że nie zostało przeprowadzone systematyczne badanie bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę.²¹

Bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo u dorosłych

Objawy pozapiramidowe stanowią istotny aspekt bezpieczeństwa stosowania leków przeciwpsychotycznych. W przypadku kwetiapiny, w krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo:

• U pacjentów ze schizofrenią – skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do placebo (7,8% vs. 8,0%)
• U pacjentów z epizodami manii w chorobie dwubiegunowej – również porównywalna do placebo (11,2% vs. 11,4%)
• U pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej – 8,9% vs. 3,8% w grupie placebo
• U pacjentów z dużą depresją – 5,4% podczas stosowania kwetiapiny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu vs. 3,2% w przypadku placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją – 9,0% vs. 2,3%²²

Zarówno w przypadku epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i dużej depresji, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²³

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo trwających od 3 do 8 tygodni, z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę), zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną:

W 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu versus placebo kwetiapina u pacjentów z ostrą manią, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych dodatkowo solami litu (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).²⁴

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, które zawierały fazę otwartą (trwającą od 4 do 36 tygodni), a następnie okres odstawienia, zaobserwowano, że:

• U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie fazy otwartej wynosiło 2,56 kg
• Do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów kontynuujących przyjmowanie kwetiapiny wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wartością początkową fazy otwartej
• Dla pacjentów przeniesionych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie fazy otwartej wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego – 0,89 kg²⁵

Inne aspekty bezpieczeństwa

Działania mózgowo-naczyniowe u osób starszych z otępieniem

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjentów-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.²⁶

Wpływ na parametry hematologiczne

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10^9/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5×10^9/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0×10^9/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną jak u pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="ApoTiapina" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10^9/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 0,5-27

Wpływ na funkcję tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane było zależne od dawki zmniejszenie stężeń hormonów tarczycy:

• Częstość zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo
• Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T₃ lub T₄ oraz TSH w tych badaniach była mała
• Obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy
• Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T₄ było największe w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się w okresie leczenia długotrwałego
• W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem wpływu leku na stężenie całkowitej i wolnej T₄, niezależnie od czasu trwania leczenia²⁸

Ocena ryzyka zaćmy

W badaniach klinicznych mających na celu ocenę właściwości kataraktogennych kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy po kwetiapinie (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) w okresie stosowania przez przynajmniej 21 miesięcy.²⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Badania skuteczności u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży badano w następujących kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo:

• 3-tygodniowe badanie dotyczące leczenia manii u 284 pacjentów w wieku 10-17 lat (u około 45% badanej populacji rozpoznano dodatkowo ADHD)
• 6-tygodniowe badanie dotyczące leczenia schizofrenii u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat³⁰

Z udziału w obu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji na leczenie kwetiapiną. Leczenie rozpoczynano od dawki dobowej 50 mg, drugiego dnia zwiększano ją do 100 mg, a następnie poprzez stopniowe zwiększanie o 100 mg na dobę w 2-3 dawkach, aż do dawki docelowej:

• W manii: 400-600 mg na dobę
• W schizofrenii: 400-800 mg na dobę³¹

Wyniki w leczeniu manii

W badaniu dotyczącym manii, z zastosowaniem skali YMRS (Young Mania Rating Scale), wykazano skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo:

• Różnica średnich wartości procentowych zmian w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę
• Wskaźnik pożądanej reakcji na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej 400 mg na dobę kwetiapiny, 58% w grupie stosującej 600 mg na dobę kwetiapiny oraz 37% w grupie placebo³²

Wyniki w leczeniu schizofrenii

W badaniu dotyczącym schizofrenii, z zastosowaniem skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale):

• Różnica średnich wartości procentowych zmian w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -8,16 dla kwetiapiny stosowanej w dawce 400 mg na dobę oraz -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę
• Ani mniejsze (400 mg na dobę), ani większe (800 mg na dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo w odniesieniu do odsetka pacjentów reagujących na leczenie, tj. u których wystąpiła ≥30% redukcja nasilenia objawów w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowych³³

Zarówno w leczeniu manii, jak i schizofrenii, stosowanie większych dawek powodowało liczbowo mniejszy współczynnik pożądanej reakcji na leczenie.³⁴

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, podczas trzecich krótkookresowych badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat), nie wykazano skuteczności kwetiapiny stosowanej w monoterapii.³⁵

Brak jest danych dotyczących podtrzymania efektów leczenia lub zapobiegania nawrotom choroby w tej grupie wiekowej.³⁶

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny u dzieci i młodzieży różni się w pewnych aspektach od profilu obserwowanego u dorosłych. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych po stosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo wynosiła:

• W schizofrenii: 12,9% vs. 5,3%
• W manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% vs. 1,1%
• W chorobie afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs. 0%³⁷

Obserwowano również zwiększenie masy ciała o ≥7%:

• W badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: u 17% leczonych kwetiapiną vs. 2,5% otrzymujących placebo
• W badaniach dotyczących choroby afektywnej dwubiegunowej: 13,7% vs. 6,8%³⁸

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży oceniano również ryzyko zachowań samobójczych. Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła:

• W schizofrenii: 1,4% w grupie leczonej kwetiapiną vs. 1,3% w grupie placebo
• W manii dwubiegunowej: 1,0% vs. 0%
• W chorobie afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs. 0%³⁹

Podczas długoterminowego badania przeprowadzonego po zakończeniu leczenia, w którym obserwowano pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, raportowano dwa dodatkowe przypadki prób samobójczych, przy czym jeden z pacjentów przyjmował kwetiapinę podczas wystąpienia zdarzenia.⁴⁰

Długoterminowe dane bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa dostarczyło 26-tygodniowe badanie otwarte, będące rozszerzeniem badań krótkoterminowych (n = 380 pacjentów), w którym stosowano zmienne dawki kwetiapiny w przedziale 400-800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży odnotowano:

• Zwiększone ciśnienie tętnicze
• Zwiększone łaknienie (częściej niż u dorosłych)
• Objawy pozapiramidowe (częściej niż u dorosłych)
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy (częściej niż u dorosłych)⁴¹

W dłuższym okresie obserwacji u 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez 26 tygodni stwierdzono klinicznie istotny wzrost BMI (Body Mass Index), definiowany jako zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w porównaniu z wartością wyjściową, po uwzględnieniu normalnego procesu wzrastania.⁴²