Właściwości farmakokinetyczne
ApoTiapina 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Lek ApoTiapina zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci kwetiapiny fumaranu) charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej.

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego oraz podlega intensywnemu procesowi metabolizmu. Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa w sposób istotny na biodostępność kwetiapiny, co daje większą elastyczność w stosowaniu leku niezależnie od posiłków. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, osiąga wartość stanowiącą około 35% stężenia związku macierzystego. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny jest jej liniowość i proporcjonalność w stosunku do zastosowanych dawek.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu kwetiapina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w około 83%. Stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz dla frakcji wolnej, aktywnej farmakologicznie.²

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnym procesom biotransformacji przede wszystkim w wątrobie. Badania z wykorzystaniem kwetiapiny znakowanej izotopowo wykazały, że mniej niż 5% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem lub kałem, co świadczy o rozległym metabolizmie tej substancji. Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównym izoenzymem układu cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP 3A4. Norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem kwetiapiny, również jest formowana i eliminowana głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4.³

Drogi eliminacji metabolitów kwetiapiny obejmują głównie wydalanie przez nerki – około 73% radioaktywności jest obecne w moczu, natomiast 21% jest eliminowane z kałem.⁴

Badania in vitro wykazały, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec enzymów ludzkiego cytochromu P450, takich jak CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że efekt ten obserwowano jedynie przy stężeniach 5- do 50-krotnie wyższych niż stężenia osiągane u ludzi przy dawkach terapeutycznych wynoszących od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tym prawdopodobieństwo, że jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami mogłoby prowadzić do klinicznie istotnego zahamowania metabolizmu innego produktu metabolizowanego przez cytochrom P450, jest niewielkie.⁵

Badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w specyficznych badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z psychozą nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co sugeruje brak klinicznie istotnej indukcji enzymatycznej u ludzi.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny oraz około 12 godzin dla jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny w osoczu krwi nie przekracza 5% całkowitej ilości wydalanej z moczem.<sup data-drug="ApoTiapina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi 7

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic u mężczyzn i kobiet, co oznacza, że płeć nie wpływa na sposób, w jaki lek jest absorbowany, metabolizowany i wydalany z organizmu.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens kwetiapiny jest zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u dorosłych w przedziale wiekowym od 18 do 65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do wyższych stężeń leku w organizmie, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Należy jednak zauważyć, że poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że dostosowanie dawki może nie być konieczne u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu należy spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹¹

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrane u dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u młodzieży, którzy byli poddani terapii stabilną dawką 400 mg kwetiapiny podawanej dwa razy na dobę, wykazały pewne różnice w porównaniu z osobami dorosłymi:

• Stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) w stanie równowagi były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u dorosłych, jednak wartość Cmax u dzieci była bliższa górnej granicy zakresu stężeń występujących u dorosłych.¹²
• Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były znacząco wyższe u młodszych pacjentów:
  • U dzieci (w wieku od 10 do 12 lat) wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o około 62% i 49% w porównaniu z osobami dorosłymi.¹³
  • U młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o 28% i 14% w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁴

Powyższe dane farmakokinetyczne wskazują na istotne różnice w metabolizmie kwetiapiny u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, szczególnie w odniesieniu do powstawania i biodostępności aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Różnice te mogą mieć znaczenie kliniczne i powinny być uwzględniane przy ustalaniu schematu dawkowania leku ApoTiapina w populacji pediatrycznej.