Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina, jako lek stosowany w różnych wskazaniach, wymaga indywidualnego określenia profilu bezpieczeństwa u każdego pacjenta, z uwzględnieniem konkretnego rozpoznania oraz zastosowanej dawki. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego ApoTiapina.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że dzieci i młodzież, w porównaniu z dorosłymi, doświadczają częściej następujących działań niepożądanych:²

• zwiększone łaknienie
• zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy
• wymioty
• nieżyt nosa
• omdlenia

Ponadto niektóre działania niepożądane mogą mieć odmienne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe, drażliwość), a u młodszych pacjentów zaobserwowano również działanie niepożądane niewystępujące wcześniej u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.³

Należy także podkreślić brak długoterminowych danych (powyżej 26 tygodni) dotyczących wpływu leczenia kwetiapiną na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży, a także brak informacji na temat długotrwałego wpływu na rozwój poznawczy i zachowawczy pacjenta.⁴

Ryzyko samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci wymagają ścisłej kontroli lekarskiej do czasu jej wystąpienia.⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko prób samobójczych może wzrastać we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym odstawieniu kwetiapiny.⁶

Należy pamiętać, że także inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współwystępować z dużymi epizodami depresyjnymi, dlatego należy zachować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z dużymi epizodami depresyjnymi.⁷

W grupie zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych znajdują się:⁸

• pacjenci, u których w wywiadzie występowały myśli lub próby samobójcze
• młodzi dorośli poniżej 25 lat
• pacjenci z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej

Podczas leczenia, szczególnie na początku i po każdej zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, zwłaszcza tych z grupy zwiększonego ryzyka. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu.⁹

W badaniach retrospektywnych dotyczących stosowania kwetiapiny u pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat, u których wcześniej nie odnotowano takich zdarzeń, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane w badaniach klinicznych ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, należy monitorować u pacjentów:¹¹

• zmiany masy ciała
• stężenie glukozy we krwi
• profil lipidowy

Parametry metaboliczne powinny być oceniane przy rozpoczynaniu leczenia oraz regularnie monitorowane w trakcie jego trwania. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu dużych epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie odczuwanym nieprzyjemnym lub trudnym do zniesienia niepokojem ruchowym i potrzebą ciągłego ruchu, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w bezruchu. Ryzyko to jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹³

W przypadku pojawienia się objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet wystąpić po zakończeniu leczenia.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną może powodować senność i podobne objawy, takie jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej objawy te występowały zwykle podczas pierwszych 3 dni leczenia i były łagodne lub umiarkowane. U pacjentów z nasiloną sennością konieczne mogą być częstsze kontrole przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do poprawy stanu; w niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia.¹⁵

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne i powiązane z nim zawroty głowy, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnego wpływu leku.¹⁶

Kwetiapinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z:¹⁷

• rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• chorobą naczyniową mózgu
• innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub jej powolne zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę zgłaszano występowanie zespołu bezdechu sennego. Należy zachować szczególną ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:¹⁸

• przyjmujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
• z rozpoznanym zespołem bezdechu sennego w wywiadzie
• będących w grupie ryzyka wystąpienia tego zespołu (pacjenci z nadwagą/otyłością, płci męskiej)

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Brak jest jednak danych dotyczących częstości napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.¹⁹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może wiązać się z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego stanu obejmują:²⁰

• hipertermię
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami serotoninergicznymi (takimi jak inhibitory MAO, SSRI, SNRI lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu.²¹

Jeżeli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:²²

• zmiany stanu psychicznego
• niestabilność autonomiczną
• zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• objawy żołądkowo-jelitowe

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, zależnie od nasilenia objawów.²³

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w okresie kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Nie stwierdzono wyraźnego związku z dawką leku.²⁴

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zgonów. Potencjalne czynniki ryzyka neutropenii obejmują:²⁵

• małą liczbę leukocytów przed rozpoczęciem leczenia
• neutropenię wywołaną lekami stwierdzoną w wywiadzie

Należy pamiętać, że neutropenia może wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l.²⁷

• objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia
• liczby neutrofilów (do czasu jej zwiększenia powyżej 1,5 x 10⁹/l)

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zakażeniem lub gorączką, zwłaszcza gdy brak oczywistych czynników predysponujących. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów sugerujących agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) podczas leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast skontrolować liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC).

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje od umiarkowanego do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Prowadzi to do działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym, gdy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, jednocześnie z innymi lekami antycholinergicznymi lub w przypadku przedawkowania.²⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:²⁹

• przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym)
• z zatrzymaniem moczu lub klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego (obecnie lub w wywiadzie)
• z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i silnych induktorów enzymów wątrobowych, takich jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁰

U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z odstawieniem induktora. Wszelkie zmiany w terapii induktorem powinny być wprowadzane stopniowo, a jeśli to konieczne, induktor należy zastąpić lekiem pozbawionym właściwości indukujących enzymy (np. walproinian sodu).³¹

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować masę ciała i postępować zgodnie z wytycznymi klinicznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³²

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną rzadko opisywano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, z przypadkami śmiertelnymi włącznie.³³

W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁴

Pacjentów leczonych jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, łaknienie, wielomocz i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem zmian stężenia glukozy we krwi.³⁵

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano niepożądane zmiany w profilu lipidowym:³⁶

• zwiększenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu

W przypadku zmiany profilu lipidowego należy postępować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie wykazano trwałego całkowitego wydłużenia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. Jednakże w badaniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu terapeutycznych dawek oraz po przedawkowaniu.³⁷

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów:³⁸

• z chorobą układu krążenia
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT
• przyjmujących jednocześnie neuroleptyki
• w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁹

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR)

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), obejmujące:⁴⁰

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Ciężkie skórne działania niepożądane często występują jako kombinacja objawów takich jak rozległa wysypka skórna (czasem swędząca lub z krostami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia.⁴¹

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.⁴²

Odstawienie

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny zgłaszano ciężkie objawy odstawienia, takie jak:⁴³

• bezsenność
• nudności
• ból głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• drażliwość

Zaleca się stopniowe odstawianie produktu przez okres co najmniej 1-2 tygodni.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Produkt leczniczy ApoTiapina nie jest dopuszczony do leczenia pacjentów z psychozą w przebiegu otępienia.⁴⁴

W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, odnotowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów.⁴⁵

W metaanalizie badań dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.⁴⁶

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją (MDD) wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65 roku życia. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^Dysfagia

W związku ze stosowaniem kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (trudności w połykaniu). Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁸

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki zakończone zgonem, szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka.⁴⁹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym:

• przyjmujących jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit
• mogących nie zgłaszać objawów zaparcia

Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być starannie monitorowani i leczeni pod ścisłą kontrolą lekarską.⁵⁰

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej, dlatego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵¹

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W raportach po wprowadzeniu leku do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak:⁵²

• zwiększone stężenie triglicerydów
• kamica żółciowa
• spożywanie alkoholu

Należy jednak zaznaczyć, że nie wszystkie zgłoszone przypadki wiązały się z obecnością tych czynników ryzyka.

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w ostrych epizodach maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone; terapia skojarzona była jednak dobrze tolerowana. Wykazano działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia.⁵³

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.⁵⁴

Substancje pomocnicze

Produkt ApoTiapina zawiera następujące substancje pomocnicze, które mogą mieć znaczenie kliniczne:⁵⁵

• Laktoza jednowodna: Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
• Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵⁶
• Żółcień pomarańczowa (E110): Tabletki ApoTiapina 25 mg zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.⁵⁷