Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina, substancja czynna produktu leczniczego Apiolin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i jest oznaczona kodem ATC: N06 AB06.¹

Mechanizm działania

W badaniach in vitro wykazano, że sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co prowadzi do nasilenia działania 5HT u zwierząt. Substancja ta wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W dawkach leczniczych sertralina efektywnie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały, aby sertralina działała stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. Podobnie, w kontrolowanych badaniach z udziałem zdrowych ochotników, sertralina nie powodowała sedacji ani nie wywierała negatywnego wpływu na sprawność psychomotoryczną.³

Profil receptorowy

Jako selektywny inhibitor wychwytu 5HT, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Co istotne, nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA ani do receptorów benzodiazepinowych.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano również podczas podawania innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁵

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania. Dla porównania, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania.⁶

Co więcej, sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju, które są związane z d-amfetaminą, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i nie wywołuje zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁷

W badaniach na małpach rhezus sertralina nie działała jako dodatnie wzmocnienie u zwierząt szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak też nie zastępowała ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego potwierdzono w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, którzy wykazali odpowiedź pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjentów (n=295) zrandomizowano następnie do grupy kontynuującej leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub placebo przez 44 tygodnie w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.⁹

U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów, niż wśród pacjentów przyjmujących placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.¹⁰

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Dane zebrane z trzech badań dotyczących zespołu stresu pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).¹¹

Liczba pacjentów w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. Natomiast u mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania, źródło urazu, itp.), które korelują ze zmniejszeniem efektu działania sertraliny.¹²

Elektrofizjologia serca

Przeprowadzono szczegółowe badanie poświęcone wyłącznie ocenie wpływu sertraliny na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Badanie przeprowadzono po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej). W badaniu tym wykazano, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu leku.¹³

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Apiolin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 14

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (50–200 mg/dobę) oceniano w leczeniu dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, chorujących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Po tygodniu prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazy wstępnej, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁵

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według następujących skal oceny:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Wyniki te uzyskano w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo. Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁶

W skali CY-BOCs średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertrinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87.¹⁷

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCs (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).¹⁸

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania sertraliny w grupie dzieci i młodzieży, a także nie ma danych dotyczących dzieci poniżej 6 roku życia.¹⁹

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania

W ramach oceny bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES, trwające do 3 lat, z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie rozwoju następujących funkcji:

• funkcji poznawczych
• dojrzewania emocjonalnego
• rozwoju fizycznego
• dojrzewania płciowego

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych.²⁰

Funkcje poznawcze oceniano za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną oceniono za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF, a dojrzałość fizyczno-płciową na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera.²¹

Należy podkreślić, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (Z-OK).²²

Wyniki badania SPRITES wykazały, że standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku pokazała zgodność z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednakże wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) < 0,5 SD]. W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź.<sup data-drug="Apiolin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 23