Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelide Accord 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania anagrelidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anagrelidu zostały uzyskane w szeregu badań toksykologicznych obejmujących ocenę toksyczności wielokrotnych dawek, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Przedstawione poniżej wyniki pozwalają na ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Anagrelide Accord u pacjentów.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek anagrelidu u psów, po doustnym podaniu dawek wynoszących 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większych, zaobserwowano rozwój krwotoków podwsierdziowych oraz ogniskowej martwicy mięśnia sercowego. Warto podkreślić, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na te efekty niż samice. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOEL) u samców psów, wyniósł 0,3 mg/kg mc./dobę. Wartość ta odpowiada 0,1-krotności AUC u ludzi dla anagrelidu, 0,1-krotności dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności dla metabolitu RL603, przy dawkowaniu 2 mg anagrelidu na dobę u ludzi.²

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Przeprowadzone badania wykazały, że anagrelid podawany samcom szczurów w dawkach doustnych do 240 mg/kg masy ciała na dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę u ludzi, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wywierał wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne. Natomiast u samic szczurów, przy stosowaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę, obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Dawka NOEL dla tych objawów u samic wynosiła 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 143-krotności wartości AUC dla anagrelidu oraz 12- i 11-krotności wartości AUC dla metabolitów BCH24426 i RL603 w porównaniu do wartości AUC u ludzi przy dawce 2 mg/dobę.^{1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.”>3}

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania wykazały, że zastosowanie dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików powodowało zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniach rozwoju pre- oraz postnatalnego przeprowadzonych na samicach szczurów, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Przy dawce NOEL (3 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14-, 2- i 2-krotnie wyższe od wartości AUC u ludzi otrzymujących doustną dawkę anagrelidu 2 mg/dobę.⁴

U suk otrzymujących anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg obserwowano przedłużenie porodu oraz zwiększoną śmiertelność płodów. Dawka NOEL dla tych efektów wynosiła 30 mg/kg mc./dobę, co przekłada się na wartości AUC wyższe od wartości u ludzi otrzymujących dawkę 2 mg/dobę o 425 razy dla anagrelidu, 31 razy dla metabolitu BCH24426 oraz 13 razy dla metabolitu RL603.⁵

Działanie mutagenne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu. Natomiast w dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zarówno zmiany nowotworowe, jak i nienowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym substancji.⁶

W badaniach rakotwórczości zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u wszystkich samców otrzymujących dawki ≥3 mg/kg/dobę oraz u samic przy dawkach 10 mg/kg/dobę i większych, w porównaniu do grupy kontrolnej. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę. Dodatkowo u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę (odpowiednik 572-krotności wartości AUC u ludzi przy dawce 1 mg dwa razy na dobę) zaobserwowano występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego, co może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1.⁷