Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu

Anagrelid jest lekiem przeciwnowotworowym sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej jako „inne leki przeciwnowotworowe” (kod ATC: L01X X35). Stosowany jest głównie w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych, szczególnie w przypadkach z nadpłytkowością samoistną, gdzie jego działanie zmniejszające liczbę płytek krwi ma szczególne znaczenie kliniczne.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania anagrelidu w procesie zmniejszania liczby płytek krwi nie został w pełni wyjaśniony. Badania na hodowlach komórkowych wykazały, że lek hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. Proces ten skutkuje zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi.²

Badania in vitro dotyczące megakariocytopoezy u ludzi wykazały, że anagrelid hamuje tworzenie się płytek krwi poprzez:

• Opóźnienie dojrzewania megakariocytów – proces ten wpływa na cykl rozwojowy komórek produkujących płytki krwi³
• Zmniejszenie rozmiarów megakariocytów – mniejsze komórki macierzyste produkują mniej płytek krwi⁴
• Redukcję ploidii megakariocytów – zmniejszenie zawartości materiału genetycznego w komórkach wpływa na ich zdolność do produkcji płytek krwi⁵

Podobne działanie anagrelidu zaobserwowano w warunkach in vivo w próbkach pochodzących z biopsji szpiku kostnego pacjentów poddanych terapii tym lekiem.⁶

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co stanowi ważny element jego mechanizmu działania.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi została potwierdzona w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej, oznaczonych numerami: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301. W badaniach tych wzięło udział ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi.⁸

W badaniach dotyczących nadpłytkowości samoistnej przyjęto następujące kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie:

• Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l, lub
• Zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej
• Utrzymanie powyższego efektu przez co najmniej 4 tygodnie

⁹

Czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi w badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Należy jednak podkreślić, że w badaniach nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.¹⁰

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Wpływ anagrelidu na parametry sercowo-naczyniowe, szczególnie na częstość akcji serca oraz odstęp QTc, został szczegółowo zbadany w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z udziałem zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. W badaniu oceniano dwie różne dawki anagrelidu: 0,5 mg i 2,5 mg podawane jednorazowo.¹¹

Wyniki tego badania wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w okresie pierwszych 12 godzin po podaniu leku. Najwyższą częstość akcji serca obserwowano w czasie, gdy stężenie leku w organizmie osiągało wartości maksymalne.¹²

Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek, co korelowało czasowo z okresem zwiększonej częstości akcji serca.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność anagrelidu w populacji pediatrycznej została oceniona w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Badanie obejmowało zarówno pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem, jak i tych, którzy otrzymywali lek przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że:

• Mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia¹⁵
• Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do młodszych dzieci¹⁶
• W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania¹⁷
• Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (NS) (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem¹⁸

We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹⁹

Analiza dawkowania u dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała dużą zmienność w stosowanych dawkach. Dane wskazują jednak, że:

• Pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli²⁰
• W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę²¹
• U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta²²

Dodatkowe informacje regulacyjne

Anagrelid został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Wynika to z faktu, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków zobowiązała się do corocznego przeglądu wszelkich nowych informacji dotyczących leku, a w razie konieczności Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) będzie odpowiednio aktualizowana.²³