Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelid Aurovitas

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anagrelidu obejmują ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Badania te dostarczają kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Anagrelid Aurovitas przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym anagrelidu u psów zaobserwowano poważne działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Po doustnym wielokrotnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego, zarówno u samców, jak i u samic. Wykazano, że samce były bardziej wrażliwe na te działania niepożądane niż samice. Poziom bez obserwowanego działania (NOEL – ang. no observed effect level) u samców psów wynosił 0,3 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada 0,1-, 0,1- i 1,6-krotności wartości AUC u ludzi dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania przedkliniczne wykazały zróżnicowany wpływ anagrelidu na płodność w zależności od płci zwierząt. U samców szczurów anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg masy ciała na dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki terapeutycznej 2 mg na dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wpływał na płodność ani funkcje reprodukcyjne. Natomiast u samic szczurów po podaniu produktu w dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. ^{1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów po podaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.”>3}

Poziom dawki, przy którym nie obserwowano tego działania (NOEL) u samic szczurów, wynosił 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 143-, 12- i 11-krotnie wyższe niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów i królików zaobserwowano, że stosowanie dawek toksycznych dla ciężarnych samic prowadziło do zwiększonej częstości występowania resorpcji zarodków i obumierania płodów.⁵

W badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego u samic szczurów, anagrelid podawany doustnie w dawkach ≥ 10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży. Przy dawce na poziomie NOEL wynoszącej 3 mg/kg masy ciała na dobę, wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14-, 2- i 2-krotnie wyższe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.⁶

U suk anagrelid podawany w dawkach ≥ 60 mg/kg wydłużał poród i zwiększał śmiertelność płodów. Przy dawce na poziomie NOEL wynoszącej 30 mg/kg masy ciała na dobę, wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425-, 31- i 13-krotnie wyższe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.⁷

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania potencjału genotoksycznego anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych, co wskazuje na brak bezpośredniego uszkadzającego wpływu na materiał genetyczny.⁸

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Wśród tych zmian zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w porównaniu z grupą kontrolną u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.⁹

Ponadto, u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę zaobserwowano gruczolakoraki macicy pochodzenia epigenetycznego, które mogą być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Dawka ta odpowiada 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.¹⁰