Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelid Aurovitas 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu

Anagrelid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe i oznaczony jest kodem ATC: L01XX35. Substancja ta jest stosowana głównie w leczeniu schorzeń związanych z nadmierną liczbą płytek krwi, szczególnie w nowotworach mieloproliferacyjnych.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania anagrelidu w zakresie redukcji liczby płytek krwi nie został w pełni wyjaśniony, badania wykazały specyficzny wpływ na proces megakariocytopoezy. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych stwierdzono, że anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie tworzenia megakariocytów. Efektem tego działania jest zmniejszona produkcja płytek krwi.²

Badania in vitro dotyczące megakariocytopoezy u ludzi wykazały, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Podobne efekty obserwowano in vivo, co potwierdziły próbki z biopsji szpiku kostnego pobrane od pacjentów poddanych terapii anagrelidem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid wykazuje działanie jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi zostały ocenione w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301). W badaniach tych uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN – myeloproliferative neoplasm).⁵

W przypadku pacjentów z nadpłytkowością samoistną, pełną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową, przy czym efekt ten musiał utrzymywać się przez co najmniej 4 tygodnie. We wspomnianych badaniach klinicznych czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wynosił od 4 do 12 tygodni. Należy podkreślić, że nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ anagrelidu na częstość akcji serca oraz odstęp QTc został oceniony w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Badanie przeprowadzono z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet, którym podawano lek w dwóch różnych dawkach: pojedynczej dawce 0,5 mg lub 2,5 mg.⁷

Wyniki badania wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w pierwszych 12 godzinach po podaniu, z najwyższymi wartościami obserwowanymi w okresie, kiedy produkt osiągał najwyższe stężenie w organizmie. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg.⁸

Równocześnie zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność anagrelidu w populacji pediatrycznej została oceniona w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Grupa badana obejmowała zarówno pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem, jak i osoby otrzymujące ten lek przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania. Wyniki wykazały, że mediana liczby płytek u pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Zaobserwowano, że średnie dawki dobowe anagrelidu były wyższe w grupie młodzieży niż u młodszych dzieci.¹⁰

Dodatkowe dane z badań rejestracyjnych potwierdziły skuteczność leku w populacji pediatrycznej. U 14 pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS) w wieku pediatrycznym (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem zaobserwowano zmniejszenie mediany liczby płytek krwi od czasu rozpoznania, które utrzymywało się przez okres do 18 miesięcy. Podobne rezultaty uzyskano we wcześniejszych badaniach otwartych, gdzie zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹¹

Analiza danych z badań pediatrycznych wykazała dużą zmienność średniej całkowitej dawki dobowej anagrelidu u pacjentów z NS. Niemniej jednak, z dostępnych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6. roku życia zalecana jest mniejsza dawka początkowa wynosząca 0,5 mg na dobę. U wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki, uwzględniające specyficzne potrzeby konkretnego pacjenta.¹²