Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alerprof

Dane przedkliniczne dotyczące rupatadyny fumaranu, substancji czynnej produktu leczniczego Alerprof, zostały uzyskane na podstawie szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także oceny genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego. Przeprowadzone badania nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa substancji.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania przedkliniczne wykazały, że rupatadyna nawet w dawkach przewyższających dawkę terapeutyczną nie wywiera istotnego wpływu na parametry elektrofizjologiczne serca. U różnych gatunków zwierząt, takich jak szczury, świnki morskie i psy, substancja czynna w dawce ponad 100-krotnie większej niż zalecana dawka kliniczna (10 mg) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc ani QRS, a także nie indukowała zaburzeń rytmu serca.²

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne wykazały, że rupatadyna oraz jej główny aktywny metabolit u człowieka, 3-hydroksydesloratadyna, w stężeniach co najmniej 2000 razy przekraczających stężenie maksymalne (Cmax) występujące u ludzi po podaniu dawki 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa.³

W badaniu wpływu rupatadyny na sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG stwierdzono, że substancja czynna w stężeniu 1685 razy większym niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występujące po podaniu dawki 10 mg rupatadyny, blokowała ten kanał. Z kolei desloratadyna, najbardziej aktywny metabolit rupatadyny, w stężeniu 10 mikromoli nie wykazywała działania blokującego na kanał potasowy HERG.⁴

Istotne jest również, że badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie wykazały, że substancja czynna nie kumuluje się w tkance serca, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo jej stosowania w kontekście oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach na szczurach oceniających wpływ rupatadyny na płodność i rozwój płodu zaobserwowano, że po podaniu dużej dawki wynoszącej 120 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada stężeniu Cmax 268 razy większemu niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej 10 mg/dobę) występowało znaczące zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i u samic.⁶

Toksyczność dla płodu u szczurów, wyrażająca się opóźnieniem wzrostu, niecałkowitym kostnieniem oraz występowaniem niewielkich wad kośćca, była obserwowana wyłącznie po podaniu dawek, które wykazywały działanie toksyczne dla matek (25 i 120 mg/kg mc. na dobę).⁷

U królików, nawet po zastosowaniu dawek do 100 mg/kg mc., nie zaobserwowano dowodów na toksyczny wpływ rupatadyny na rozwój potomstwa, co wskazuje na różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na substancję.⁸

Dawki bezpieczne dla rozwoju potomstwa

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka rupatadyny niepowodująca szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 5 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 100 mg/kg mc. na dobę u królików. Po zastosowaniu tych dawek uzyskano maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) odpowiednio 45 i 116 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej wynoszącej 10 mg/dobę, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.⁹

Przedstawione dane przedkliniczne potwierdzają bezpieczeństwo stosowania rupatadyny w zalecanej dawce klinicznej 10 mg/dobę u ludzi, wykazując szeroki margines bezpieczeństwa zarówno w zakresie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, jak i na rozrodczość oraz rozwój płodu.¹⁰