Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adimuplan

Przedkliniczne badania sytagliptyny (substancji czynnej leku Adimuplan) dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz badań wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W modelach zwierzęcych obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wybrane narządy przy ekspozycji wielokrotnie przewyższającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U gryzoni odnotowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym od ekspozycji u ludzi nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów.²

U szczurów stwierdzono nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. W 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie zaobserwowano tych zmian przy narażeniu 58-krotnie wyższym od ludzkiego. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczności u psów

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi. Objawy wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy narażeniu ustrojowym ponad 23-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi. Co istotne, nie odnotowano żadnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną.⁴

Genotoksyczność i potencjał karcinogenny

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Badania potencjału karcinogennego u myszy nie wykazały działania rakotwórczego substancji.⁵

Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁶

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania przedkliniczne nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała działań niepożądanych.⁷

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.⁸

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedstawione dane z badań przedklinicznych wskazują na znaczny margines bezpieczeństwa sytagliptyny w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przewyższających maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji dla zastosowania klinicznego.¹¹