Właściwości farmakokinetyczne
Adimuplan 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Adimuplan (sytagliptyna) zostały szczegółowo przebadane i opisane w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono charakterystykę farmakokinetyczną sytagliptyny z uwzględnieniem specyficznych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna podana doustnie w dawce 100 mg zdrowym ochotnikom charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiąga w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast wartość Cmax osiąga poziom 950 nM. Biodostępność bezwzględna substancji czynnej jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną właściwością farmakokinetyczną sytagliptyny jest fakt, że przyjmowanie jej podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Warto odnotować, że parametry Cmax i C24h nie wykazują ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co sugeruje znaczną dystrybucję leku do tkanek obwodowych. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi zaledwie 38%, co oznacza, że znaczna część leku występuje w postaci wolnej, niezwiązanej.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna wykazuje ograniczony metabolizm i jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Około 79% podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Metabolizm leku ma znaczenie drugorzędne w procesie eliminacji. Badania z użyciem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazały, że tylko około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie mają znaczenia w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 z pewnym udziałem CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Wydalanie

Badania z użyciem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazały, że prawie cała podana dawka radioaktywna (około 100%) jest wydalana w ciągu jednego tygodnia, głównie z moczem (87%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (13%). Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, choć dokładne znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało w pełni określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Interesujące jest, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny są generalnie podobne u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co jest istotną informacją z klinicznego punktu widzenia.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na jej farmakokinetykę. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki (50 mg) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹¹

W porównaniu ze zdrowymi osobami, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• Około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• Około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)

Powyższe zwiększenie nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki.<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 12

Natomiast w przypadku pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC

Badania wykazały również, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3-4 godzin zabiegu, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu dawki). Ze względu na znaczące zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenia w osoczu zbliżone do tych, jakie obserwuje się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Chociaż brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh), to ze względu na fakt, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji, wykorzystującej dane z badań fazy I i II, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było nieznacznie wyższe (o około 19%) w porównaniu z osobami młodszymi. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki ze względu na wiek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne sytagliptyny w populacji dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Stosowano pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u młodych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między dawkami 50 mg i 100 mg. Warto podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II, stwierdzono, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.¹⁷