Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla produktu leczniczego Accupro (chlorowodorku chinaprylu) obejmowały kompleksową ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Badania potencjału rakotwórczego

Długoterminowe badania kancerogenezy przeprowadzono na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) z zastosowaniem znacznie wyższych dawek niż stosowane terapeutycznie u ludzi. Chlorowodorek chinaprylu podawany zwierzętom laboratoryjnym w dawkach 75-100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 50-60-krotność maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, przez okres 104 tygodni nie wykazał potencjału rakotwórczego. Te obszerne badania długoterminowe nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów związanego ze stosowaniem chinaprylu.²

Badania potencjału mutagennego

Ocena potencjału genotoksycznego chinaprylu i jego aktywnego metabolitu (chinaprylatu) objęła szereg badań in vitro oraz in vivo. Przeprowadzone testy nie wykazały właściwości mutagennych zarówno dla substancji macierzystej, jak i jej aktywnego metabolitu. W badaniach wykorzystano następujące metody:³

• Test Amesa – hodowle bakteryjne poddawane i niepoddawane aktywacji metabolicznej nie wykazały właściwości mutagennych chinaprylu i chinaprylatu
• Badania mutacji punktowych in vitro u ssaków – nie zaobserwowano niekorzystnego działania chinaprylu
• Test wymiany siostrzanych chromatyd w hodowli komórek ssaków – wynik negatywny
• Test mikrojądrowy u myszy – nie wykazał genotoksyczności chinaprylu
• Badania aberracji chromosomalnych w hodowli in vitro komórek płuc V79 – brak niekorzystnego działania
• Badania cytogenetyczne in vivo na szpiku kostnym szczurów – wynik negatywny

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego przy użyciu różnorodnych metod badawczych potwierdziła brak mutagennych właściwości chinaprylu.⁴

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szereg badań wpływu chinaprylu na płodność, rozmnażanie oraz rozwój płodowy u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. W badaniach oceniano zarówno potencjalne działanie teratogenne, jak i toksyczność dla matki oraz rozwijającego się płodu.⁵

Badania na szczurach

W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano negatywnego wpływu chinaprylu na płodność i proces rozmnażania przy zastosowaniu dawek do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 60-krotność maksymalnej dawki stosowanej u ludzi. Istotne jest również, że przy dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (180-krotność maksymalnej dawki u ludzi) nie obserwowano działania teratogennego ani fetotoksycznego, pomimo wystąpienia objawów toksyczności u samic przy dawce 150 mg/kg/dobę.⁶

Zaobserwowano natomiast zmniejszenie masy ciała młodych szczurów, których matki otrzymywały chinapryl w późnym okresie ciąży oraz w czasie karmienia w dawce 25 mg/kg masy ciała na dobę lub większej. Efekt ten może być związany z ekspozycją potomstwa na lek za pośrednictwem łożyska i mleka matki.⁷

Badania na królikach

W badaniach przeprowadzonych na królikach, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, chinapryl nie wykazał działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczność matczyną przy dawkach już od 0,5 mg/kg masy ciała na dobę oraz embriotoksyczność przy dawkach od 1 mg/kg masy ciała na dobę. Te wyniki wskazują na większą wrażliwość królików na potencjalne działania niepożądane inhibitorów ACE w porównaniu do szczurów.⁸

Porównanie dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych i terapeutycznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na odpowiedni profil bezpieczeństwa chinaprylu w zakresie potencjalnego działania rakotwórczego i mutagennego. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu, szczególnie u gatunków wrażliwych (króliki), co jest charakterystyczne dla całej grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny. Obserwacje te są zgodne z przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów ACE, w tym produktu Accupro, u kobiet w ciąży.⁹