Właściwości farmakodynamiczne
Accupro 40 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Accupro

Chlorowodorek chinaprylu, substancja czynna produktu leczniczego Accupro, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i jest sklasyfikowany pod kodem ATC: C 09 AA 06. Jest to sól chinaprylu, estru etylowego niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – chinaprylatu – wywiera działanie hipotensyjne.¹

Mechanizm działania

Chinapryl ulega szybkiej deestryfikacji w organizmie do chinaprylatu (kwasu chinaprylu), który stanowi główny metabolit wykazujący silne działanie hamujące na enzym konwertujący angiotensynę. Ten enzym, będący peptydylową dipeptydazą, odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – związku o silnych właściwościach naczyniokuczących, który uczestniczy w kontroli napięcia naczyniowego poprzez różne mechanizmy, w tym poprzez stymulację wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.²

Mechanizm działania chinaprylu polega na hamowaniu aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę, co prowadzi do zmniejszenia aktywności naczyniokurczącej i redukcji wydzielania aldosteronu. Zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA).³

Warto zauważyć, że mimo iż podstawowy mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na układzie renina-angiotensyna-aldosteron, chinapryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Monoterapia chinaprylem jest efektywna u pacjentów wszystkich ras, chociaż obserwuje się nieco słabszy efekt u pacjentów rasy czarnej (grupa zwykle charakteryzująca się niskim stężeniem reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras.⁴

Należy również wspomnieć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą typu II, enzymem rozkładającym bradykininę – peptyd o silnym działaniu rozszerzającym naczynia. Jednak rola zwiększonego stężenia bradykininy w terapeutycznym działaniu chinaprylu wymaga dalszych badań.⁵

Interesującym aspektem jest fakt, że w badaniach na zwierzętach przeciwnadciśnieniowe działanie chinaprylu utrzymuje się dłużej niż jego hamujący wpływ na krążący ACE, podczas gdy hamowanie ACE w tkankach wykazuje ściślejszą korelację z czasem trwania działania przeciwnadciśnieniowego.⁶

Dodatkowo, inhibitory ACE, w tym chinapryl, mogą zwiększać wrażliwość tkanek na insulinę, co stanowi dodatkowy korzystny efekt, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi.⁷

Efekty farmakodynamiczne

Podanie chinaprylu w dawkach od 10 mg do 40 mg pacjentom z nadciśnieniem tętniczym o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się już w ciągu jednej godziny od podania, osiągając maksimum po około 2-4 godzinach. Pełny efekt hipotensyjny wymaga u niektórych pacjentów dwutygodniowego okresu leczenia. Przy zalecanych dawkach efekt obniżający ciśnienie utrzymuje się u większości pacjentów przez 24 godziny między kolejnymi dawkami i pozostaje stabilny w trakcie długotrwałej terapii.⁸

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że spadek ciśnienia tętniczego wywołany przez chinapryl jest związany ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych i oporu naczyń nerkowych. Jednocześnie lek wywiera niewielki wpływ lub nie wpływa na takie parametry jak: częstość rytmu serca, wskaźnik sercowy, przepływ krwi przez nerki, wskaźnik przesączania kłębuszkowego oraz frakcja przesączania.⁹

Warto podkreślić, że skojarzone stosowanie chinaprylu z lekami moczopędnymi z grupy tiazydów i/lub lekami beta-adrenolitycznymi wzmacnia działanie przeciwnadciśnieniowe, powodując większe obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii każdym z tych leków.¹⁰

Efektywność terapeutyczna chinaprylu przy stosowaniu tych samych dawek dobowych jest porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) i młodszych dorosłych, bez zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów geriatrycznych.¹¹

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca stosowanie chinaprylu prowadzi do korzystnych zmian hemodynamicznych, takich jak: zmniejszenie oporu obwodowego, redukcja średniego ciśnienia tętniczego, obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej oraz zwiększenie rzutu minutowego serca.¹²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniu obejmującym 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, terapia chinaprylem w dawce 40 mg na dobę wykazała zmniejszenie częstości występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w rocznym okresie obserwacji.¹³

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl poprawia czynność śródbłonka, co zostało potwierdzone w badaniach zarówno tętnic wieńcowych, jak i ramiennych. Mechanizm tej poprawy polega na zwiększeniu dostępności tlenku azotu. Warto zaznaczyć, że dysfunkcja śródbłonka jest uznawana za istotny czynnik w patomechanizmie choroby wieńcowej.¹⁴

Badania kliniczne

Badania u dzieci i młodzieży

W randomizowanym badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni (w tym 2 tygodnie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i 6 tygodni wydłużenia badania), w którym stosowano docelowe dawki chinaprylu wynoszące 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg, uczestniczyło 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Nie osiągnięto pierwszorzędowego celu badania, którym było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach leczenia. Jednakże w przypadku ciśnienia skurczowego (drugorzędowy cel skuteczności) w 2. tygodniu wykazano statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia, ze znaczącą różnicą między grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę a grupą placebo. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowego wpływu chinaprylu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój u dzieci i młodzieży.¹⁵

Badania dotyczące terapii skojarzonej inhibitorów ACE z innymi lekami

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te miały na celu ocenę jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

• Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹⁶
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki dotyczące chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych między inhibitorami ACE a antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie również dla innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Interesujące dane dostarczyło również badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka występowania działań niepożądanych.²⁰

W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Również częściej odnotowywano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak: hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²¹