Mechanizm działania abirateronu

Abirateronu octan (Abiraterone G.L. Pharma) należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne (Kod ATC: L02BX03). Substancja ta jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega konwersji in vivo do abirateronu – aktywnego związku odpowiedzialnego za działanie farmakologiczne.¹

Główny mechanizm działania abirateronu polega na selektywnym hamowaniu aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, będąc niezbędnym dla produkcji androgenów w trzech głównych źródłach ich wytwarzania w organizmie: jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

Na poziomie biochemicznym, CYP17 katalizuje dwie kluczowe reakcje w szlaku biosyntezy androgenów:

• Przemianę pregnenolonu do DHEA (dehydroepiandrosteronu) poprzez 17α-hydroksylację
• Przemianę progesteronu do androstendionu poprzez rozerwanie wiązania C17,20

Oba te produkty pośrednie (DHEA i androstendion) są ważnymi prekursorami testosteronu. Zahamowanie aktywności enzymu CYP17 przez abirateron prowadzi więc do znaczącego zmniejszenia biosyntezy androgenów we wszystkich tkankach, które są odpowiedzialne za ich produkcję.³

Istotnym skutkiem farmakodynamicznym hamowania CYP17 jest również zwiększone wytwarzanie mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co wynika ze zmiany przepływu substratów w szlaku steroidogenezy. Jest to ważny aspekt działania leku, który może wiązać się z określonymi działaniami niepożądanymi.⁴

Działanie na poziom androgenów w organizmie

Rak gruczołu krokowego wykazuje wrażliwość na androgeny, dlatego terapie zmniejszające stężenie tych hormonów są skuteczne w jego leczeniu. Standardowe metody leczenia, takie jak supresja androgenowa przy użyciu analogów LHRH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący) lub orchidektomia (chirurgiczne usunięcie jąder), wpływają jedynie na produkcję androgenów w jądrach, pozostawiając niezmienioną produkcję androgenów w nadnerczach oraz w samej tkance nowotworowej.⁵

Abiraterone G.L. Pharma wyróżnia się na tle standardowych terapii tym, że w połączeniu z analogami LHRH (lub po orchidektomii) powoduje redukcję stężenia testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu standardowych testów komercyjnych. Jest to efekt kompleksowego zahamowania biosyntezy androgenów we wszystkich trzech głównych źródłach ich produkcji.⁶

Abiraterone G.L. Pharma powoduje obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomu niższego niż osiągany przy zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub orchidektomii. Jest to bezpośredni wynik wybiórczego hamowania enzymu CYP17, kluczowego dla biosyntezy androgenów.⁷

Wpływ na biomarkery nowotworu

Swoisty antygen sterczowy (PSA) jest powszechnie stosowanym biomarkerem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, służącym do monitorowania przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie. W badaniach klinicznych wykazano znaczący wpływ abirateronu octanu na poziom PSA. W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii taksanami, 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem uzyskało co najmniej 50% redukcję wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. Dla porównania, w grupie placebo taki spadek zaobserwowano jedynie u 10% pacjentów.⁸

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna abirateronu octanu została potwierdzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te objęły pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁹

Badanie 3011 koncentrowało się na pacjentach z nowo zdiagnozowanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (diagnoza w ciągu 3 miesięcy od randomizacji), którzy wykazywali czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Kwalifikacja do grupy wysokiego ryzyka wymagała spełnienia co najmniej dwóch z trzech następujących kryteriów:¹⁰

• Suma w skali Gleasona ≥8 (wskazująca na wysoki stopień złośliwości nowotworu)
• Obecność 3 lub więcej zmian przerzutowych widocznych w badaniu radiologicznym kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem przerzutów do węzłów chłonnych)

W badaniu tym porównywano skuteczność abirateronu octanu podawanego w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz supresją androgenową (za pomocą agonisty LHRH lub orchidektomii) ze standardowym leczeniem obejmującym jedynie supresję androgenową i placebo.¹¹

Postać farmaceutyczna i skład jakościowy

Abiraterone G.L. Pharma jest dostępny w postaci tabletek zawierających 250 mg abirateronu octanu. Tabletki mają charakterystyczny wygląd – są białe lub białawe, owalne, o długości około 16 mm i szerokości 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „ATN” po jednej stronie i „250″ po drugiej stronie.¹²

Jako substancję pomocniczą o znanym działaniu każda tabletka zawiera 180 mg laktozy, co należy uwzględnić u pacjentów z nietolerancją tego cukru.¹³