Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone G.L. Pharma

Właściwości farmakokinetyczne octanu abirateronu oraz jego aktywnego metabolitu, abirateronu, zostały szczegółowo zbadane w grupach zdrowych ochotników, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu jest szybko konwertowany in vivo do abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cₘₐₓ) jest osiągane po około 2 godzinach. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest obecność pokarmu. Przyjmowanie octanu abirateronu wraz z jedzeniem, w porównaniu do podania na czczo, powoduje nawet 10-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) oraz 17-krotny wzrost maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) abirateronu w organizmie. Efekt ten jest zależny od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.²

Ze względu na istotną zmienność ekspozycji wynikającą z różnorodności zawartości i składu posiłków, produkt Abiraterone G.L. Pharma nie powinien być przyjmowany razem z pokarmem. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co zapewnia optymalną biodostępność substancji czynnej.³

Dystrybucja

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo abirateronu (¹⁴C-abirateron) wykazały, że substancja czynna w wysokim stopniu (99,8%) wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 l, co wskazuje na znaczącą dystrybucję abirateronu w tkankach obwodowych organizmu.⁴

Metabolizm

Po doustnym podaniu znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu, substancja ta ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie jest metabolizowany w organizmie na drodze różnych procesów biochemicznych, w tym sulfuryzacji, hydroksylacji i utleniania. Procesy te zachodzą głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) stanowią metabolity abirateronu.⁵

Wśród 15 wykrytych metabolitów abirateronu, dwa z nich – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – są dominujące i stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy.⁶

Eliminacja

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu, około 88% dawki promieniotwórczej jest wydalane z kałem, a około 5% z moczem.⁷

W kale dominującymi składnikami są niezmieniony octan abirateronu, stanowiący około 55% podanej dawki, oraz abirateron w formie niezmienionej, stanowiący około 22% podanej dawki.⁸

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki octanu abirateronu u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczej dawce doustnej 1000 mg wzrasta o 11% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) oraz aż o 260% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B wg Child-Pugh).⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano również wydłużenie średniego okresu półtrwania abirateronu – do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami oraz do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami.¹⁰

W odrębnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh, n=8) w porównaniu do zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby (n=8). Wyniki wykazały znaczący, około 600% wzrost AUC abirateronu oraz 80% wzrost wolnej frakcji leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Na podstawie powyższych danych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki octanu abirateronu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zastosowanie leku należy rozważyć indywidualnie, porównując potencjalne korzyści z możliwym ryzykiem. Natomiast w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, octan abirateronu jest przeciwwskazany.¹²

Warto podkreślić, że u pacjentów, u których podczas leczenia rozwinie się hepatotoksyczność, może być konieczne czasowe zawieszenie terapii lub modyfikacja dawkowania.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Oceniono również farmakokinetykę octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową funkcją nerek. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczej dawce doustnej 1000 mg nie ulegało zwiększeniu u pacjentów dializowanych z krańcowym stadium choroby nerek.¹⁴

Na podstawie uzyskanych danych nie jest konieczne zmniejszanie dawki octanu abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to pacjentów z ciężkimi zaburzeniami. Należy jednak zachować ostrożność w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na ograniczone dane kliniczne w tej populacji.¹⁵