Działania niepożądane leku Abiraterone G.L. Pharma

Produkt leczniczy Abiraterone G.L. Pharma (octan abirateronu 250 mg, tabletki) stosowany w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, wymagającym szczególnej uwagi ze strony lekarzy prowadzących terapię. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku, które zostały zaobserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

W analizie zbiorczych danych z badań fazy 3 dotyczących octanu abirateronu zidentyfikowano kilka działań niepożądanych występujących z wysoką częstością (≥10% pacjentów). Wśród najczęściej raportowanych znalazły się: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej).²

Wśród innych istotnych klinicznie działań niepożądanych wymagających szczególnej uwagi należy wymienić: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.³

Mechanizm powstawania działań niepożądanych

Wiele działań niepożądanych wynika bezpośrednio z mechanizmu działania leku. Octan abirateronu może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach klinicznych fazy 3 zaobserwowano wyższą częstość występowania oczekiwanych działań niepożądanych mineralokortykosteroidowych u pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z grupą placebo:⁴

• Hipokaliemia: 18% vs. 8%
• Nadciśnienie: 22% vs. 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17%

Również działania niepożądane o wyższym stopniu nasilenia (3. i 4. stopień wg CTCAE v4.0) występowały częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z grupą placebo:⁵

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1%
• Nadciśnienie stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1%

Warto zaznaczyć, że reakcje mineralokortykosteroidowe można skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁶

Specyficzne grupy pacjentów

Analiza badań klinicznych wykazała, że niektóre grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych. Większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w tej populacji w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Podobnie hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów wrażliwych na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% w pozostałych badaniach.⁷

Dodatkowo, częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).⁸

Szczegółowe kategorie działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

W badaniach klinicznych z octanem abirateronu przestrzegano określonych kryteriów wykluczenia pacjentów z wysokim ryzykiem kardiologicznym. Wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%.<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 9

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach otrzymywali jednocześnie supresję androgenową (głównie analogi LHRH), która sama w sobie wiąże się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹⁰

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących octan abirateronu, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo przedstawiała się następująco:¹¹

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dusznica bolesna: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu stwierdzano hepatotoksyczność manifestującą się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i zwiększeniem stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3, hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów otrzymujących octan abirateronu, zwykle w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>12}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Dziesięciu pacjentów musiało przerwać leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3 i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹³

Zaobserwowano, że u pacjentów z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT występowało większe ryzyko dalszego zwiększenia testów czynnościowych wątroby w porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi leczenie z prawidłowymi wartościami. W przypadku stwierdzenia zwiększenia AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenia bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane.”>14}

W badaniach klinicznych odnotowano dwa przypadki znacznego zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby. U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby wystąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów parametry wątrobowe powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego wzrostu wartości.¹⁵

W badaniu 302 zaobserwowano zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u niemal wszystkich pacjentów, z wyjątkiem trzech (u dwóch z nowymi przerzutami do wątroby, a u jednego ze zwiększeniem AspAT utrzymującym się po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki leku).¹⁶

W badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia spowodowane zwiększeniem AlAT i AspAT lub nieprawidłową czynnością wątroby odnotowano u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono przypadków zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹⁷

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności w badaniach klinicznych było ograniczane poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odchyleniami w testach czynnościowych wątroby. W poszczególnych badaniach stosowano następujące kryteria wykluczenia:¹⁸

• Badanie 3011: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>19}
• Badanie 301: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>20}
• Badanie 302: wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN.²¹

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych stosowano restrykcyjne postępowanie, wymagające przerwania leczenia i zezwalające na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów do wartości wyjściowych. Pacjenci ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie byli ponownie leczeni. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów pozostaje nieznane, podobnie jak dokładny mechanizm hepatotoksyczności. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>22}

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego octan abirateronu do obrotu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów.<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego abirateronu octan do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (23

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi

Działania niepożądane o znacznym nasileniu

Działania niepożądane stopnia 3 wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u następującego odsetka pacjentów leczonych octanem abirateronu:²⁴

• Hipokaliemia: 5%
• Zakażenia dróg moczowych: 2%
• Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT: 4%
• Nadciśnienie tętnicze: 6%
• Złamania: 2%
• Obrzęk obwodowy: 1%
• Niewydolność serca: 1%
• Migotanie przedsionków: 1%

Hipertriglicerydemia stopnia 3 wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u <1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4 wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u <1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 25

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁶

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁷