Specjalne ostrzeżenia
5-Fluorouracil-Ebewe

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 5-Fluorouracil-Ebewe

Zastosowanie leku 5-Fluorouracil-Ebewe (50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji) wymaga szczególnej uwagi i ostrożności ze względu na jego potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów.¹

Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem leku

Personel medyczny przygotowujący i podający lek powinien przestrzegać następujących zasad:²

• Unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi
• Przygotowywać roztwór wyłącznie w ściśle jałowych warunkach
• Pracować przy stanowisku z przepływem laminarnym
• Stosować odpowiednią odzież ochronną

Kobiety w ciąży nie powinny uczestniczyć w przygotowywaniu ani podawaniu fluorouracylu.³

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym 5-fluorouracylem, może być związane z występowaniem objawów kardiotoksycznych, takich jak:⁴

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławica piersiowa
• Arytmia
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Wstrząs kardiogenny
• Nagła śmierć
• Kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo)
• Zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT)

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji niż w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań kardiologicznych.⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas terapii wystąpił ból w klatce piersiowej oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem konieczne jest regularne monitorowanie czynności serca. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy natychmiast przerwać.⁶

Encefalopatia

W trakcie stosowania 5-fluorouracylu odnotowano przypadki encefalopatii, w tym:⁷

• Encefalopatia hiperamonemiczna
• Leukoencefalopatia
• Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome)

Objawy encefalopatii mogą obejmować:⁸

• Zaburzenia psychiczne
• Splątanie
• Dezorientacja
• Śpiączka
• Ataksja

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast przerwać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się podwyższone stężenie amoniaku, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie zmniejszające jego poziom. Encefalopatia hiperamonemiczna często współwystępuje z kwasicą mleczanową.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby, ponieważ w tej grupie ryzyko wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone.¹⁰

Zespół rozpadu guza

W trakcie stosowania fluorouracylu odnotowywano przypadki zespołu rozpadu guza. Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z podwyższonym ryzykiem wystąpienia tego zespołu, do których należą osoby:¹¹

• Z zaburzeniami czynności nerek
• Z hiperkaliemią
• Z dużym obciążeniem nowotworowym
• Z szybko postępującą chorobą

W przypadku pacjentów z grup ryzyka należy rozważyć zastosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych, takich jak nawodnienie oraz korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego.¹²

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)

Aktywność enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) stanowi czynnik ograniczający rozkładanie 5-fluorouracylu w organizmie. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, mogącej objawiać się jako:¹³

• Zapalenie jamy ustnej
• Biegunka
• Zapalenie błony śluzowej
• Neutropenia
• Neurotoksyczność

Objawy toksyczności związanej z niedoborem DPD występują najczęściej podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki leku.¹⁴

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD jest rzadkim schorzeniem, występującym u około 0,01% do 0,5% osób rasy białej. Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego 5-Fluorouracil-Ebewe.¹⁵

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD dotyczy około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby ograniczyć to ryzyko, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej leku.¹⁶

Niedobór DPD powinien być rozważany jako parametr, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki początkowej leku. Należy mieć na uwadze, że zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. Jeśli u pacjenta nie występują objawy ciężkiej toksyczności, możliwe jest stopniowe zwiększanie kolejnych dawek przy jednoczesnym ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁷

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pełnej standaryzacji metod diagnostycznych, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym 5-Fluorouracil-Ebewe zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w kierunku niedoboru DPD. Przy wyborze metody diagnostycznej należy kierować się dostępnymi wytycznymi klinicznymi.¹⁸

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testów genetycznych można zidentyfikować rzadko występujące mutacje genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery główne warianty genetyczne:^{A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3.”>19}

• DPYD c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A)
• c.1679T>G (DPYD*13)
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3

Mogą wystąpić również inne, rzadziej spotykane warianty, które także mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.²⁰

Niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wymienionych wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.^{A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.”>21}

U pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami.^{A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.”>22}

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w populacjach innych niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery główne warianty DPYD są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) oraz azjatyckiej.^{A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.”>23}

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

Do określenia fenotypowej charakterystyki niedoboru DPD zaleca się, przed rozpoczęciem leczenia, oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi.²⁴

Zwiększone stężenie uracylu przed rozpoczęciem leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo braku ostatecznych ustaleń dotyczących progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, przyjmuje się następujące wartości:<sup data-drug="5-Fluorouracil-Ebewe" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz 25

• Stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazuje na częściowy niedobór DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenie uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazuje na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących lek w infuzjach ciągłych poprzez zmniejszenie toksyczności i poprawę skuteczności leczenia. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) powinna mieścić się w zakresie od 20 do 30 mg × h/l.²⁶

Dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa kluczową rolę w metabolizmie 5-FU. W razie potrzeby, wskazane jest oznaczenie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem.²⁷

Interakcje z brywudyną

Brywudyny nie wolno podawać pacjentom, którzy:²⁸

• Niedawno przyjmowali 5-fluorouracyl
• Aktualnie przyjmują 5-fluorouracyl
• Mają zaplanowane (w ciągu najbliższych 4 tygodni) wdrożenie chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków zawierających 5-fluorouracyl

Interakcja między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem) może prowadzić do bardzo poważnych powikłań, w tym zgonu. W wyniku tej interakcji lekowej odnotowano przypadki śmiertelne.²⁹

Należy zachować przerwę co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem). Natomiast leczenie brywudyną można rozpocząć po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu.³⁰

W przypadku przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy ostatnio przyjmowali lub aktualnie przyjmują fluoropirymidyny, należy:³¹

1. Natychmiast przerwać stosowanie wszystkich leków
2. Podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych:
   • Natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala
   • Podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym
   • Zapobieganie odwodnieniu

Należy jak najszybciej skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn.³²