Działania niepożądane fluorouracylu – wprowadzenie

Fluorouracyl (5-Fluorouracil-Ebewe) to cytostatyk stosowany w leczeniu onkologicznym, który może wywoływać szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu. Najczęstszymi i jednocześnie najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są objawy toksycznego działania na szpik kostny i przewód pokarmowy. Ze względu na potencjalnie poważne konsekwencje działań niepożądanych, niezbędne jest dokładne monitorowanie pacjentów podczas terapii tym lekiem.¹

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

Przy opisie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych fluorouracylu stosuje się następującą nomenklaturę:²

• bardzo często – występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów (>1/10)
• często – występują u 1 do 10 na 100 pacjentów (>1/100 do <1/10)
• niezbyt często – występują u 1 do 10 na 1000 pacjentów (>1/1000 do <1/100)
• rzadko – występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów (>1/10 000 do <1/1000)
• bardzo rzadko – występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Mielosupresja i powikłania hematologiczne

Zahamowanie czynności szpiku kostnego stanowi jedno z działań ograniczających dawkę fluorouracylu. Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania leku (wstrzyknięcie dożylne – bolus lub ciągła infuzja dożylna) oraz zastosowanej dawki.³

Neutropenia występuje po każdym cyklu leczenia po podaniu 5-FU w bolusie w odpowiedniej dawce. Charakteryzuje się ona spadkiem liczby neutrofilów z najniższymi wartościami (nadir) występującymi w dniach 9-14 (czasem do 20 dnia), a powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle po 30 dniu od podania leku.⁴

Działania niepożądane według układów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W zakresie zaburzeń hematologicznych bardzo często obserwuje się: zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się jako leukopenia, neutropenia, małopłytkowość oraz niedokrwistość. Często występuje gorączka neutropeniczna, która stanowi stan zagrożenia życia. Bardzo rzadko mogą wystąpić agranulocytoza i pancytopenia.⁵

Zaburzenia układu immunologicznego

Fluorouracyl może prowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu układu odpornościowego. W tym zakresie często obserwuje się zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń. Niezbyt często występują reakcje nadwrażliwości, natomiast rzadko mogą pojawić się uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie z groźnym dla życia wstrząsem anafilaktycznym. Z częstością nieznaną raportowano występowanie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).⁶

Zaburzenia endokrynologiczne

W zakresie układu endokrynologicznego raportowano przypadki zaburzeń funkcji tarczycy, które ujawniały się jako zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH oraz bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.⁷

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często występuje hiperurykemia. Ponadto raportowano przypadki kwasicy mleczanowej oraz zespołu rozpadu guza, jednak częstość ich występowania nie jest dokładnie określona.⁸

Zaburzenia układu nerwowego

Często występującym powikłaniem neurologicznym jest przemijający odwracalny zespół móżdżkowy, obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które zwykle ustępują po odstawieniu fluorouracylu.⁹

Niezbyt często mogą wystąpić: oczopląs, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe, euforia i senność. Rzadko obserwuje się neuropatię obwodową, szczególnie u pacjentów jednocześnie poddawanych radioterapii.¹⁰

Bardzo rzadko mogą wystąpić zaburzenia smaku oraz leukoencefalopatia z takimi objawami jak ataksja, ostry zespół móżdżkowy, utrudnienie mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, miastenia, afazja, napady drgawek lub śpiączka. Z częstością nieznaną raportowano encefalopatię hiperamonemiczną.¹¹

Zgłoszono również przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W rozpoznawaniu leukodystrofii pomocne bywa obrazowanie dyfuzyjne (DWI – Diffusion-Weighted Imaging).¹²

Zgłaszano także niedokrwienny udar mózgu związany ze stosowaniem terapii skojarzonej (na przykład: 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna).¹³

Zaburzenia oka

Niezbyt często obserwuje się szereg zaburzeń okulistycznych, w tym: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia oraz niedrożność kanalików łzowych.¹⁴

Zaburzenia serca

Kardiotoksyczność jest istotnym działaniem niepożądanym fluorouracylu. Bardzo często obserwuje się zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia. Często występuje dławicowy ból w klatce piersiowej.¹⁵

Niezbyt często mogą wystąpić: zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa i wstrząs kardiogenny oraz zaburzenia czynności lewej komory serca. Bardzo rzadko raportowano nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy. Z częstością nieznaną zgłaszano zapalenie osierdzia oraz kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo).¹⁶

Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po pierwszym cyklu leczenia. Ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią.¹⁷

Zaburzenia naczyniowe

W zakresie układu naczyniowego niezbyt często występuje niedociśnienie tętnicze, rzadko zakrzepowe zapalenie żył. Z częstością nieznaną raportowano niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda oraz zakrzep z zatorami.¹⁸

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często występują skurcz oskrzeli oraz krwawienie z nosa.¹⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą zagrażać życiu. Należą do nich: zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), jadłowstręt, biegunka (często wodnista), nudności i wymioty.²⁰

Niezbyt często obserwuje się odwodnienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego oraz złuszczanie błony śluzowej. Z częstością nieznaną zgłaszano podśluzówkowe pęcherze gazu.²¹

Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (stopnia od I do IV wg NCI) zależy od dawki i sposobu podawania. Po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego.²²

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często występuje uszkodzenie komórek wątroby oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy. Bardzo rzadko może wystąpić martwica wątroby, która czasami prowadzi do zgonu.²³

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często występuje łysienie oraz zespół dłoniowo-podeszwowy (charakteryzujący się zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp).²⁴

Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).²⁵

Niezbyt często mogą wystąpić: wykwity, zmiany skórne (suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, swędząca wysypka plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, pokrzywka i nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia skóry, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci (np. rozsiana powierzchowna niebieska pigmentacja, nadmierna pigmentacja, uszkodzenie płytek paznokciowych, ból i pogrubienie łożyska paznokci) i oddzielanie się płytki paznokciowej, z utratą paznokci włącznie.²⁶

Z częstością nieznaną zgłaszano skórną postać tocznia rumieniowatego.²⁷

Inne zaburzenia

W zakresie zaburzeń mięśniowo-szkieletowych niezbyt często obserwuje się martwicę kości nosa.²⁸

Niezbyt często występuje niewydolność nerek.²⁹

W zakresie układu rozrodczego niezbyt często występują zaburzenia spermatogenezy i owulacji.³⁰

Bardzo często obserwuje się opóźnione gojenie się ran, wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii oraz gorączkę.³¹

Bardzo rzadko raportowano wydłużenie czasu protorombinowego po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny.³²

Tabela działań niepożądanych fluorouracylu

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na potencjalnie poważny charakter działań niepożądanych fluorouracylu, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów podczas terapii. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³³

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.³⁴