Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (hpv)
Epidemiologia
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest najczęstszą infekcją przenoszoną drogą płciową, z około 80% aktywnych seksualnie osób zakażonych przynajmniej raz w życiu. Prewalencja HPV w populacji USA wynosi 40,0% (41,8% u mężczyzn, 38,4% u kobiet), a typy wysokiego ryzyka, takie jak HPV16 (3,2%) i HPV18 (1,4%), odpowiadają za większość nowotworów związanych z HPV, w tym 70% przypadków raka szyjki macicy. Zakażenia są szczególnie częste u kobiet poniżej 25 roku życia (24%) oraz w regionach takich jak Afryka Subsaharyjska (24%) i Ameryka Łacińska (16%). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, liczbę partnerów seksualnych oraz stan immunologiczny, z wyższą częstością zakażeń u osób z immunosupresją i HIV. U mężczyzn, zwłaszcza MSM, obserwuje się wyższą prewalencję zakażeń HPV, a obrzezanie wiąże się z mniejszym ryzykiem zakażenia. Przetrwałe zakażenie HPV wysokiego ryzyka jest głównym czynnikiem etiologicznym raka szyjki macicy oraz innych nowotworów anogenitalnych i gardła.
- Epidemiologia i występowanie zakażenia HPV
- Rozpowszechnienie infekcji HPV na świecie
- Czynniki ryzyka zakażenia HPV
- Różnice epidemiologiczne między płciami
- Zakażenie HPV a nowotwory
- Różnice geograficzne w występowaniu nowotworu szyjki macicy
- Zmiana trendów w nowotworach związanych z HPV
- Typy HPV i ich rozkład
- Wpływ szczepień przeciwko HPV na epidemiologię
- Nadzór i monitorowanie zakażeń HPV
- Rozwój i naturalna historia zakażenia HPV
- Badania przesiewowe i szczepienia przeciwko HPV
Epidemiologia i występowanie zakażenia HPV
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest najczęstszą infekcją przenoszoną drogą płciową na świecie. 12 Szacuje się, że około 80% aktywnych seksualnie kobiet i mężczyzn zostanie zainfekowanych wirusem HPV przynajmniej raz w ciągu swojego życia. 34 Każdego roku diagnozuje się około 6,2 miliona nowych zakażeń HPV w Stanach Zjednoczonych, a obecnie zakażonych jest około 20 milionów osób. 5 Na całym świecie w 2019 roku HPV spowodował szacunkowo 620 000 przypadków nowotworów u kobiet i 70 000 przypadków nowotworów u mężczyzn. 67
Rozpowszechnienie infekcji HPV na świecie
Globalne dane pokazują, że 12% kobiet jest HPV DNA-pozytywnych, przy czym wskaźniki różnią się w zależności od wieku i kraju. 8 Najwyższe wskaźniki zakażeń HPV występują u młodszych kobiet, z odsetkiem 24% u kobiet poniżej 25 roku życia. 9 Najwyższa częstość występowania HPV u kobiet jest obserwowana w Afryce Subsaharyjskiej (24%), następnie w Ameryce Łacińskiej i na Karaibach (16%), wschodniej Europie (14%) i Azji Południowo-Wschodniej (14%). 10
W grupie wiekowej 15-59 lat w Stanach Zjednoczonych w latach 2013-2016 prewalencja jakiegokolwiek zakażenia HPV wynosiła 40,0% ogółem, 41,8% wśród mężczyzn i 38,4% wśród kobiet. 11 Prewalencja infekcji HPV związanej z chorobami wynosiła 22,0% ogółem, 24,2% u mężczyzn i 19,9% u kobiet. 12
Najczęstsze typy HPV na świecie to HPV16 (3,2%), HPV18 (1,4%), HPV52 (0,9%), HPV31 (0,8%) i HPV58 (0,7%). 13 Typy wysokiego ryzyka HPV są również nierównomiernie rozmieszczone, przy czym HPV16 ma wskaźnik około 13% w Afryce i 30% w Azji Zachodniej i Środkowej. 14
Czynniki ryzyka zakażenia HPV
Największe czynniki ryzyka zakażenia to płeć, wiek i aktywność seksualna, przy czym najwyższe wskaźniki są konsekwentnie obserwowane u aktywnych seksualnie kobiet poniżej 25 roku życia. 15 Ryzyko zakażenia HPV jest głównie związane z zachowaniami seksualnymi, w tym z większą liczbą partnerów seksualnych w ciągu życia i w ostatnim czasie. 1617
U mężczyzn, liczba partnerów seksualnych w ciągu życia była najważniejszym czynnikiem ryzyka nabycia zakażenia HPV, a obrzezanie zostało powiązane ze zmniejszonym wykrywaniem zakażenia HPV. 18 Zmiany w układzie odpornościowym również odgrywają rolę – osoby z immunosupresją oraz żyjące z HIV są szczególnie narażone na zakażenie HPV i choroby związane z HPV. 1920
Różnice epidemiologiczne między płciami
Epidemiologia HPV jest heterogenna między płciami, z wyższą częstością występowania zakażeń w okolicach analno-genitalnych wśród mężczyzn, co jest jeszcze wyższe w niektórych podgrupach. 2122 Badania wykazały, że zakażenia HPV mogą być mniej skłonne do utrzymywania się u mężczyzn niż u kobiet. U mężczyzn mediana czasu do eliminacji jakiegokolwiek zakażenia HPV wynosiła 5,9 miesiąca, przy czym 75% zakażeń ustępowało w ciągu 12 miesięcy. 23
Szczególnie wysokie wskaźniki zakażeń HPV obserwuje się wśród mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami (MSM). W jednym z badań przeprowadzonych w Portoryko, zarażenie jakimkolwiek typem HPV, HPV wysokiego ryzyka i wieloma typami HPV było znacznie wyższe u MSM (p-wartość≤0,05). 2425 Wielowariantowa analiza regresji logistycznej wykazała, że bycie MSM było związane z jakimkolwiek (OR=4,5; [95%CI: 1,9-10,7]), HPV wysokiego ryzyka (OR=3,4; [95%CI: 1,1-10,3) i wielokrotnym zakażeniem analnym HPV (OR=3,6; [95%CI: 1,5-9,1). 26
Zakażenie HPV a nowotwory
HPV jest odpowiedzialny za prawie wszystkie przypadki raka szyjki macicy, 90% raków odbytu, 60-73% raków gardła (ustno-gardłowych), 40-50% raków prącia oraz 40% raków pochwy i sromu. 27 Typy HPV 16 i 18 powodują około 70% przypadków raka szyjki macicy na całym świecie. 28 HPV-16 sam w sobie jest związany z ponad 50% wszystkich przypadków raka szyjki macicy. 29
Globalnie, 4,5% wszystkich nowotworów można przypisać infekcjom HPV, które są odpowiedzialne za 8,6% przypadków nowotworów u kobiet (trzecia najczęstsza przyczyna, o wysokiej śmiertelności) i 0,8% u mężczyzn. 30 Rak szyjki macicy był czwartą najczęstszą przyczyną nowotworów i zgonów z powodu nowotworów u kobiet w 2022 roku, z około 660 000 nowych przypadków i około 350 000 zgonów na całym świecie. 31
Różnice geograficzne w występowaniu nowotworu szyjki macicy
Najwyższe wskaźniki zachorowalności i umieralności na raka szyjki macicy występują w krajach o niskim i średnim dochodzie. 32 Odzwierciedla to poważne nierówności wynikające z braku dostępu do krajowych programów szczepień przeciwko HPV, badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy i usług leczniczych, a także uwarunkowań społecznych i ekonomicznych. 33
Rak szyjki macicy stanowi jedynie 2% wszystkich nowotworów w krajach rozwiniętych, ale wynosi 7% w krajach rozwijających się. 34 W wielu krajach mniej rozwiniętych rak szyjki macicy jest najczęstszym nowotworem wśród kobiet z powodu braku skutecznych programów przesiewowych monitorujących cytologię szyjki macicy za pomocą badania Pap. 35
Zmiana trendów w nowotworach związanych z HPV
W ostatnich dziesięcioleciach nowotwory gardła spowodowane przez HPV wzrosły w Kanadzie i na całym świecie. Rak gardła (nowotwór ustno-gardłowy) jest obecnie najczęstszym typem nowotworu związanego z HPV w Kanadzie. 36 W Stanach Zjednoczonych odnotowano 28% wzrost wszystkich przypadków raka ustno-gardłowego (OPSCC), 225% wzrost HPV+ OPSCC i 50% spadek HPV- OPSSC. Obecnie jest to najczęstszy nowotwór związany z HPV w USA, przewyższający raka szyjki macicy. 37
W Stanach Zjednoczonych zwiększone wykorzystanie badań przesiewowych Pap i leczenia stanów przedrakowych przed ich progresją do raka w ciągu ostatnich dziesięcioleci zmniejszyło zachorowalność i śmiertelność z powodu raka szyjki macicy. 38 W latach 2012-2016 zachorowalność na inwazyjnego raka szyjki macicy w Stanach Zjednoczonych wynosiła 7,2 na 100 000 kobiet, przy ponad 12 000 nowych przypadków zgłaszanych rocznie. 39
Typy HPV i ich rozkład
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) to nazwa grupy 200 znanych wirusów. 40 Obecnie zidentyfikowano około 218 typów HPV jako powodujących zakażenia u ludzi. 41 HPV jest grupą ponad 200 typów powiązanych wirusów, z których około 40 zakaża okolice narządów płciowych, jamy ustnej i gardła. 42
Klasyfikacja typów HPV
Typy HPV są klasyfikowane do dwóch głównych grup: wysokiego ryzyka i niskiego ryzyka. 43 Typy HPV wysokiego ryzyka mogą powodować raka szyjki macicy, pochwy, sromu, prącia, odbytu i gardła. Typy HPV niskiego ryzyka mogą powodować brodawki narządów płciowych i odbytu. 44
Około 40 typów HPV regularnie lub sporadycznie zakaża anogenitalny nabłonek płaski mężczyzn i kobiet. 45 Wirusy HPV wysokiego ryzyka narządów płciowych są prawdziwymi ludzkimi wirusami nowotworowymi lub onkogennymi i powodują raka szyjki macicy oraz część innych nowotworów anogenitalnych. 46
Około 15 typów onkogennych HPV jest związanych z rakiem szyjki macicy, przy czym HPV 16 i HPV 18 są najważniejsze. 47 Sekwencje DNA onkogennego HPV są wykrywane w około 50% raków prącia, sromu i pochwy. 48 Rak odbytu i zmiany prekursorowe, analna neoplazja śródnabłonkowa, w ponad 90% przypadków są związane z zakażeniem HPV. 49
Rozkład typów HPV w różnych regionach i populacjach
W Chinach całkowity skorygowany wskaźnik zakażeń HPV w populacji ogólnej waha się od około 13,1% do 18,8%, ze skorygowanym wskaźnikiem zakażeń 12,95-17,1% dla HPV wysokiego ryzyka i 3,28% dla HPV niskiego ryzyka. 50 Częstość występowania zakażeń HPV różni się w zależności od regionu i grupy populacyjnej, z zakresem około 14,9-16,0% na obszarach miejskich i około 13,7-16,3% na obszarach wiejskich. 51
W Ukrainie odsetek kobiet zakażonych HPV wynosił 34%, z czego większość (65%) była zakażona genotypami HPV wysokiego ryzyka, a w 90% przypadków było to zakażenie mieszane. 52 W strukturze wykrywania różnych genotypów HPV wysokiego ryzyka w Ukrainie: genotyp 16 – 23%, genotyp 53 – 16%, genotyp 31 – 14%, genotyp 33 – 11%, genotyp 66 – 11%, genotyp 68 – 11%. 53
| Region | Wskaźnik zakażenia HPV u kobiet (%) | Najczęstsze typy HPV |
|---|---|---|
| Afryka Subsaharyjska | 24% | HPV16 (13%) |
| Ameryka Łacińska i Karaiby | 16% | HPV16, HPV18, HPV31 |
| Europa Wschodnia | 14% | HPV16, HPV18, HPV31 |
| Azja Południowo-Wschodnia | 14% | HPV16, HPV18, HPV58 |
| Ameryka Północna | 5% | HPV16, HPV18, HPV31 |
| Azja Zachodnia | 2% | HPV16 (30%) |
| Chiny | 13.1-18.8% | HPV52, HPV58, HPV16, HPV39, HPV51 |
| Ukraina | 34% | HPV16 (23%), HPV53 (16%), HPV31 (14%) |
Wpływ szczepień przeciwko HPV na epidemiologię
Od 2006 roku ponad 110 krajów wdrożyło kampanie szczepień przeciwko HPV, ale tylko około 40 krajów wprowadziło programy, które są neutralne pod względem płci. 54 Australia jako pierwszy kraj wdrożyła w pełni finansowany krajowy populacyjny program szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV), którego celem jest zapobieganie zakażeniom HPV i chorobom związanym z HPV. 55
Programy szczepień i ich efektywność
Obecnie dostępne są trzy rodzaje szczepionek (dwuwalentna, czterowalentna i dziewięciowalentna), a wszystkie one są skierowane przeciwko dwóm najbardziej onkogennym genotypom wirusa (HPV 16 i 18). 56 Wszystkie licencjonowane szczepionki zawierają antygeny, które zapewniają ochronę przed stanami spowodowanymi przez typy HPV 16 i 18 i wykazano, że zapobiegają ponad 90% zmian przedrakowych związanych z tymi 2 typami wirusów. 57
W ostatnich latach omawiano potrzebę wdrożenia programów szczepień obejmujących wszystkie płcie w celu osiągnięcia odporności stadnej przeciwko HPV. 58 Pierwotna profilaktyka przeciwko HPV jest dostępna dzięki obecności szczepionek skierowanych przeciwko genotypom wysokiego ryzyka. 59
Dotychczas jedynym sposobem na przerwanie łańcucha transmisji są szczepienia, ale programy szczepień przeciwko HPV, szczególnie neutralne pod względem płci, są nadal w początkowej fazie w wielu krajach, zwłaszcza w krajach słabo rozwiniętych. 60 Osiągnięcie odporności stadnej jest niemożliwe, jeśli mężczyźni nie są włączeni do programów szczepień. 61
Szczepienia a przyszłe trendy epidemiologiczne
Coraz więcej dowodów wskazuje, że tylko neutralne płciowo szczepienia doprowadzą do znaczącej kontroli chorób związanych z HPV zarówno u kobiet, jak i mężczyzn oraz zmaksymalizują zapobieganie rakowi szyjki macicy, szczególnie jeśli zasięg szczepień dla dziewcząt w określonym regionie nie jest wysoki. 62
Profilaktyczne szczepionki przeciwko HPV, które zapewniają ochronę zarówno przed typami HPV wysokiego, jak i niskiego ryzyka, mają znacząco zmniejszyć obciążenie związane z chorobami związanymi z HPV. 63 Szczepienie jest jedną z najbardziej skutecznych strategii na całym świecie w celu zmniejszenia liczby nowotworów i zakażeń związanych z HPV. 64
Australia dostosowała swój cel eliminacji raka szyjki macicy jako problemu zdrowia publicznego do celów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na rok 2030. 65 Do 2035 roku Australia zamierza osiągnąć cele wykraczające poza cele WHO: rozszerzenie 90% celu szczepienia przeciwko HPV, aby objąć zarówno mężczyzn, jak i kobiety. 66
Nadzór i monitorowanie zakażeń HPV
Zakażenia HPV i stany związane z HPV nie podlegają obowiązkowi zgłaszania w wielu krajach. 6768 Jednak inwazyjne nowotwory i nowotwory in situ (w tym nowotwory i stany przedrakowe spowodowane przez HPV) są zgłaszane do centralnych rejestrów nowotworowych. 69
Systemy nadzoru nad HPV
Dane dotyczące nadzoru nad nowotworami związanymi z HPV, w tym rakiem szyjki macicy, są zbierane w 2 populacyjnych centralnych rejestrach nowotworów NPCR i SEER, które razem zbierają dane o nowotworach zdiagnozowanych u 100% populacji USA. 70
Projekt monitorowania wpływu wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV-IMPACT) to komponent Programów Pojawiających się Zakażeń (EIP) Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) w Stanach Zjednoczonych, będący współpracą między CDC, stanowymi departamentami zdrowia i uniwersytetami. 71 HPV-IMPACT to populacyjny system nadzoru, który ocenia wpływ i skuteczność programu szczepień przeciwko HPV, monitorując trendy w stanach przedrakowych szyjki macicy i rakach szyjki macicy. 72
W Norwegii od 2017 roku w ramach krajowego systemu nadzoru nad programem szczepień przeciwko HPV monitorowana jest częstość występowania genotypów HPV w raku szyjki macicy i prekursorach raka szyjki macicy. 73
Cele i metody nadzoru nad HPV
Główne cele systemów nadzoru nad HPV obejmują:
- Monitorowanie trendów w ogólnej zapadalności na CIN2+ (w tym stany przedrakowe i inwazyjny rak) w czasie w określonych populacjach 74
- Monitorowanie częstości występowania i rozkładu genotypów HPV w przypadkach przedraka CIN2+ u osób w wieku 18-39 lat i w przypadkach raka u osób w wieku powyżej 18 lat 75
- Szacowanie i monitorowanie trendów w wykorzystaniu badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy wśród mieszkańców obszarów objętych badaniem 76
- Szacowanie odsetka pacjentów z CIN2+, którzy otrzymali szczepionkę przeciwko HPV i szacowanie skuteczności szczepionki 77
Specjalne badania mające na celu monitorowanie zakażeń HPV i chorób związanych z HPV mogą pomóc określić wpływ szczepionek przeciwko HPV. 78 Celem testów jest ocena skuteczności szczepionki przeciwko HPV w zakresie zachorowalności na HPV i dystrybucji genotypów HPV. 79
Rozwój i naturalna historia zakażenia HPV
HPV jest przenoszony przez bezpośredni kontakt skóra-skóra podczas aktywności seksualnej z osobą zakażoną, nawet gdy nie występują żadne objawy. 80 Infekcja HPV występuje, gdy wirus wnika do organizmu, zwykle przez nacięcie lub inne uszkodzenie skóry. 81 Zakażenia narządów płciowych HPV są nabywane poprzez stosunek płciowy, seks analny i inny kontakt skóra-skóra narządów płciowych. Niektóre zakażenia HPV rozprzestrzeniają się poprzez seks oralny. 82
Naturalna historia infekcji HPV
Większość zakażeń HPV jest przejściowych i bezobjawowych. Ponad 90% nowych zakażeń HPV, w tym tych spowodowanych przez typy HPV wysokiego ryzyka, ustępuje lub staje się niewykrywalna w ciągu 2 lat. 83 W 90% przypadków organizm kontroluje zakażenie samodzielnie. 84
Infekcja HPV, w przeciwieństwie do wielu zakażeń układu moczowo-płciowego, zwykle nie jest związana z natychmiastowymi objawami, takimi jak swędzenie, pieczenie i wydzielina z pochwy. Większość zakażonych HPV nie rozwinie choroby klinicznej ani objawów, ponieważ układ odpornościowy gospodarza eliminuje większość zakażeń. 85
Zakażenie HPV jest uważane za możliwe do przeniesienia zarówno podczas ostrych, jak i przetrwałych zakażeń. Można przypuszczać, że możliwość przenoszenia jest wysoka z powodu dużej liczby nowych zakażeń, które według szacunków występują każdego roku. 86
Zakażenie HPV a zmiany chorobowe
Przetrwałe zakażenie typami HPV wysokiego ryzyka jest powszechnie uznawane za główny czynnik przyczynowy rozwoju raka szyjki macicy. 87 Około 10% kobiet z zakażeniem HPV rozwija przetrwałe zakażenie, które może potencjalnie prowadzić do powstania zmian śródnabłonkowych niskiego stopnia (LSIL lub CIN 1, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy stopnia 1) lub zmian śródnabłonkowych wysokiego stopnia (HSIL lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy stopnia 2 i 3). 88
Badania w Chinach wykazały również, że u pacjentów z różnymi stopniami zmian szyjki macicy i różnymi stopniami raka szyjki macicy, częstość występowania zakażenia HPV stopniowo wzrasta wraz z nasileniem stopnia zmiany. 89 Częstość występowania infekcji wynosiła 37,1% u kobiet z atypowymi zmianami komórek nabłonka płaskiego (ASCUS), 90,9% u kobiet ze zmianami płaskonabłonkowymi śródnabłonkowymi niskiego stopnia (LSIL) i 93,06% u kobiet ze zmianami płaskonabłonkowymi śródnabłonkowymi wysokiego stopnia (HSIL). 90
Badania przesiewowe i szczepienia przeciwko HPV
Obecnie rak szyjki macicy jest jedynym nowotworem spowodowanym przez HPV, dla którego dostępne są testy przesiewowe. 91 W Stanach Zjednoczonych zwiększone wykorzystanie badań przesiewowych Pap i leczenia stanów przedrakowych przed ich progresją do raka w ciągu ostatnich dziesięcioleci zmniejszyło zachorowalność i śmiertelność z powodu raka szyjki macicy. 92
Metody badań przesiewowych
Badanie komórek z szyjki macicy kobiety pod kątem HPV jest wykorzystywane do badań przesiewowych kobiet w kierunku raka szyjki macicy. Kobiety powinny być badane co 5-10 lat, rozpoczynając od 30. roku życia. Kobiety żyjące z HIV powinny być badane co 3 lata, począwszy od 25. roku życia. 93
Większość kobiet jest diagnozowana z HPV na podstawie nieprawidłowych wyników testu Pap. Test Pap jest podstawowym narzędziem przesiewowym w kierunku raka szyjki macicy lub zmian przedrakowych w szyjce macicy, z których wiele jest związanych z HPV. 94
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła jeden test DNA HPV do stosowania jako badanie kontrolne po nieprawidłowych wynikach badania Pap. 95 Silna korelacja między zakażeniem typami HPV wysokiego ryzyka a LSIL, HSIL i rakiem szyjki macicy sugeruje, że badanie DNA HPV byłoby użytecznym narzędziem do postępowania z kobietami z nieprawidłowymi wynikami testu Pap, zwłaszcza w przypadku tych z niejednoznacznymi wynikami badań. 96
Efektywność i znaczenie szczepień przeciwko HPV
Szczepionki przeciwko HPV oferują ochronę przed większością nowotworów związanych z HPV i brodawkami anogenitalnymi. Rutynowe szczepienia przeciwko HPV są zalecane dla wszystkich dzieci w wieku 11 lub 12 lat i mogą być rozpoczęte już w wieku 9 lat. 97
Szczepionki przeciwko HPV powinny być podawane wszystkim dziewczętom w wieku 9-14 lat, zanim staną się aktywne seksualnie. 98 Zdrowe Osoby 2020 określiły cel, jakim jest 80% objęcie szczepieniami 3 dawkami szczepionki przeciwko HPV dla kobiet w wieku od 13 do 15 lat po wprowadzeniu na rynek czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV w 2006 roku. 99
Gardasil 9 to szczepionka przeciwko HPV zatwierdzona przez amerykańską FDA, która może być stosowana u mężczyzn i kobiet w celu ochrony przed rakiem szyjki macicy i brodawkami narządów płciowych. 100 Chociaż szczepionka czterowalentna przeciwko HPV wykazała skuteczność i bezpieczeństwo u mężczyzn, niska świadomość HPV u mężczyzn może być barierą dla jej stosowania w celu zapobiegania zakażeniom HPV. 101
Najskuteczniejszą strategią ograniczenia zachorowalności i rozwoju raka szyjki macicy jest wdrożenie kompleksowych programów badań przesiewowych. 102 Rozwój profilaktycznych szczepionek przeciwko powszechnym onkogennym i łagodnym typom HPV zrewolucjonizował nasze perspektywy zapobiegania nowotworom związanym z typami HPV 16 i 18, a także przeciwko typom niskiego stopnia 6 i 11. 103
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.