Retinopatia cukrzycowa – Patofizjologia i mechanizm

Retinopatia cukrzycowa
Patofizjologia i mechanizm

Retinopatia cukrzycowa (RC) jest złożonym powikłaniem cukrzycy, w którym przewlekła hiperglikemia inicjuje kaskadę biochemiczną prowadzącą do uszkodzenia mikronaczyń siatkówki, neurodegeneracji oraz stanu zapalnego. Kluczowe mechanizmy patogenetyczne obejmują nadmierną aktywność szlaku poliolu (reduktazy aldozy), akumulację końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE), aktywację kinazy białkowej C (szczególnie izoformy PKCβII) oraz szlaku heksozaminy. Te procesy prowadzą do utraty perycytów, apoptozy komórek śródbłonka, pogrubienia błony podstawnej i zaburzenia bariery krew-siatkówka (BRB), co skutkuje mikroaneuryzmatami, okluzją naczyń i niedokrwieniem siatkówki. Niedokrwienie indukuje ekspresję VEGF (głównie VEGFA), który poprzez receptor VEGFR2 aktywuje szlaki MAPK i PI3K/Akt, promując angiogenezę i zwiększoną przepuszczalność naczyń, co jest kluczowe w progresji proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (PDR) i cukrzycowego obrzęku plamki (DME).

Patogeneza retinopatii cukrzycowej

Rola hiperglikemii w patogenezie RC
Szlaki biochemiczne w patogenezie RC
Zmiany mikronaczyniowe
Rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)
Stan zapalny w patogenezie RC
Stres oksydacyjny
Neurodegeneracja siatkówki
Jednostka neuronaczyniowa (NVU)
Bariera krew-siatkówka (BRB)
Neowaskularyzacja siatkówki

Rola czynników genetycznych
Złożoność patogenezy retinopatii cukrzycowej

Kolejne rozdziały

Patogeneza retinopatii cukrzycowej

Retinopatia cukrzycowa (RC) jest jednym z najczęstszych powikłań cukrzycy i główną przyczyną utraty wzroku u osób w wieku produkcyjnym. Przez długi czas uznawana była za chorobę dotyczącą głównie mikronaczyń, jednak badania laboratoryjne i kliniczne wykazały, że oprócz zmian mikronaczyniowych, także stan zapalny i neurodegeneracja siatkówki mogą przyczyniać się do uszkodzenia siatkówki we wczesnych stadiach retinopatii cukrzycowej¹².

Rola hiperglikemii w patogenezie RC

Hiperglikemia jest uważana za kluczowy czynnik w patogenezie uszkodzenia mikronaczyniowego siatkówki¹. Przewlekła wewnątrzkomórkowa hiperglikemia, będąca konsekwencją bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny, uruchamia kaskadę mechanizmów biochemicznych na poziomie komórkowym, które napędzają proces chorobowy¹. Najwcześniejsze odpowiedzi naczyń krwionośnych siatkówki na hiperglikemię to rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmiany przepływu krwi¹.

Utrzymujący się wzrost poziomu glukozy we krwi kieruje nadmiar glukozy do szlaku reduktazy aldozy w określonych tkankach, który przekształca cukry w alkohole (np. glukozę w sorbitol, galaktozę w dulcytol). Śródścienny perycyty kapilar siatkówki wydają się być dotknięte tym zwiększonym poziomem sorbitolu, co prowadzi do utraty ich podstawowej funkcji (tj. autoregulacji kapilar siatkówki). Prowadzi to do osłabienia i ewentualnego workowatego uwypuklenia ścian kapilar¹.

Istnieje kilka mechanizmów łączących przewlekłą hiperglikemię z retinopatią cukrzycową¹:

Zwiększona aktywność szlaku sorbitolowego (szlak poliolu)
Zwiększone nieenzymatyczne glikowanie białek
Zwiększona aktywność szlaków diacyloglicerolu i kinazy białkowej C
Nadprodukcja czynników wzrostu (głównie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1)
Zmiany hemodynamiczne
Wzrost stresu oksydacyjnego
Aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron
Subkliniczny stan zapalny wraz z leukostazą¹

Szlaki biochemiczne w patogenezie RC

Cztery podstawowe hipotezy wyjaśniające szkodliwe skutki hiperglikemii to: (1) zwiększony przepływ glukozy przez szlak reduktazy aldozy, (2) nadprodukcja końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE), (3) aktywacja izoform kinazy białkowej C oraz (4) zwiększony przepływ glukozy przez szlak heksozaminy¹.

Szlak poliolu (reduktazy aldozy): W warunkach hiperglikemii, dochodzi do nadmiernej aktywacji szlaku poliolu. Glukoza jest redukowana do sorbitolu, a następnie utleniana do fruktozy przy udziale dwóch enzymów: reduktazy aldozy, która przekształca glukozę w sorbitol, oraz dehydrogenazy sorbitolowej, która utlenia sorbitol do fruktozy¹. Proces ten prowadzi do akumulacji sorbitolu, wyczerpania NADPH, zmniejszenia stężenia tlenku azotu i tworzenia reaktywnych form tlenu¹.

Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE): Tworzone w stanie hiperglikemii, AGE mogą zmieniać składniki macierzy pozakomórkowej, powodując zwiększony stres oksydacyjny, przepuszczalność naczyń i przebudowę błony podstawnej¹. AGE wywierają szkodliwe skutki poprzez bezpośrednie indukowanie sieciowania długowiecznych białek, co sprzyja sztywności naczyń, zmianie struktury i funkcji naczyń oraz interakcji z receptorem dla AGE, indukując wewnątrzkomórkową sygnalizację prowadzącą do zwiększonego stresu oksydacyjnego i wytwarzania kluczowych cytokin prozapalnych¹.

Aktywacja kinazy białkowej C (PKC): Hiperglikemia bezpośrednio i pośrednio aktywuje kinazę białkową C, która z kolei hamuje produkcję tlenku azotu, zwiększa produkcję VEGF i zwiększa stres oksydacyjny¹. Izoforma PKCβII jest preferencyjnie aktywowana w retinopatii cukrzycowej i może być powiązana z upośledzonym przepływem krwi w siatkówce¹.

Szlak heksozaminy: Zwiększone poziomy glukozy powodują nadmierną aktywację szlaku heksozaminy, zmieniając ekspresję genów, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego¹.

Zmiany mikronaczyniowe

Utrata perycytów jest jednym z charakterystycznych wczesnych objawów retinopatii cukrzycowej¹². Badania in vitro i in vivo wykazały apoptozę perycytów wywołaną przez wysokie stężenie glukozy². Ponieważ perycyty są odpowiedzialne za zapewnienie strukturalnego wsparcia dla kapilar, ich utrata prowadzi do miejscowego uwypuklenia ścian kapilar¹².

Ten proces jest związany z tworzeniem się mikroaneuryzmatów, które są najwcześniejszym klinicznym objawem retinopatii cukrzycowej¹². Mikroaneuryzmy tworzą się w obszarach utraty perycytów poprzez zmiany hemodynamiczne i proliferację śródbłonka naczyniowego¹.

Oprócz utraty perycytów, podczas patogenezy retinopatii cukrzycowej wykrywana jest również apoptoza komórek śródbłonka i pogrubienie błony podstawnej, co wspólnie przyczynia się do upośledzenia bariery krew-siatkówka (BRB)¹². Znaczna utrata perycytów i komórek śródbłonka powoduje okluzję naczyń włosowatych i niedokrwienie¹².

Niedokrwienie/hipoksja siatkówki prowadzi do zwiększenia ekspresji VEGF poprzez aktywację czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF-1)¹². Inne dowody sugerują, że podwyższony poziom fosfolipazy A2 (PLA2) w warunkach cukrzycowych również wywołuje zwiększoną ekspresję VEGF¹².

Rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

VEGF, kluczowy czynnik zaangażowany w progresję proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (PDR) i cukrzycowego obrzęku plamki (DME), zwiększa przepuszczalność naczyń poprzez indukowanie fosforylacji białek ścisłego połączenia, takich jak okludyna i zonula occludens-1 (ZO-1)¹². Ponadto, jako czynnik angiogenny, VEGF promuje proliferację komórek śródbłonka poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP)¹².

Wzmożona ekspresja VEGF została wykryta w siatkówce myszy z cukrzycą, a także w ciele szklistym pacjentów z DME i PDR¹². Rodzina VEGF, obejmująca VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD i PlGF, to wydzielnicze ligandy glikoproteinowe, z których każdy wiąże się odrębnie z przezbłonowymi kinazami tyrozynowymi VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3¹².

Sygnał VEGFA-VEGFR2 ma kluczowe znaczenie w angiogenezie siatkówki i przecieku naczyniowym w retinopatii cukrzycowej¹². W całym tym procesie, transdukcja sygnału poprzez szlaki kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK) i kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K)/Akt poniżej receptora VEGF (VEGFR) 2 w komórkach śródbłonka ma kluczowe znaczenie w angiogenezie siatkówki i przecieku naczyniowym¹.

Stan zapalny w patogenezie RC

Stan zapalny odgrywa istotną rolę w patogenezie retinopatii cukrzycowej¹². Przewlekły, łagodny stan zapalny został szeroko wykryty w różnych stadiach retinopatii cukrzycowej zarówno u zwierząt z cukrzycą, jak i u pacjentów¹².

Leukostaza została uznana za kluczowy proces we wczesnym stadium retinopatii cukrzycowej². Zwiększona adhezja leukocytów została wykryta w naczyniach siatkówki już po trzech dniach od indukcji cukrzycy u szczurów². Dalsze badania wykazały, że leukostaza przyczyniała się do utraty komórek śródbłonka i przerwania bariery krew-siatkówka poprzez szlak Fas (CD95)/liganda Fas².

W warunkach utrzymującej się hiperglikemii, stres oksydacyjny, różne szlaki sygnalizacyjne i modyfikacje epigenetyczne indukują stan zapalny¹². Kluczowe funkcje stanu zapalnego w inicjacji i progresji retinopatii cukrzycowej zostały empirycznie potwierdzone skutecznością terapeutyczną kortykosteroidów w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki i samej retinopatii cukrzycowej¹².

W siatkówkach cukrzycowych, adhezja i infiltracja leukocytów może uszkadzać komórki śródbłonka naczyniowego i komórki neuroglii poprzez fizyczną okluzję kapilar i uwalnianie mediatorów zapalnych oraz nadtlenku². Dlatego też nowe leki przeciwzapalne o mniejszych skutkach ubocznych niż kortykosteroidy są pożądane do leczenia retinopatii cukrzycowej¹².

Stres oksydacyjny

Retinopatia cukrzycowa jest związana z różnymi mechanizmami stresu, wśród których rola stresu oksydacyjnego jest kluczowa¹. We wczesnym stadium retinopatii cukrzycowej, hiperglikemia prowadzi do tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS), składających się z jonów ponadtlenkowych, nadtlenku wodoru i rodników hydroksylowych¹. Prowadzi to do stresu oksydacyjnego in vivo, który może skutkować pyroptosis, apoptozą i autofagią, promując stan zapalny, degenerację naczyń, neurodegenerację i neowaskularyzację¹.

Znaczenie stresu oksydacyjnego jest oczywiste. Jest to centralny element w patofizjologii retinopatii cukrzycowej i pełni rolę łączącą¹. Kilka badań potwierdza, że stres oksydacyjny powinien być uważany za jednolity mechanizm w patogenezie retinopatii cukrzycowej¹.

Stres oksydacyjny został zidentyfikowany jako kluczowy czynnik przyczyniający się do mechanizmu patologicznego retinopatii cukrzycowej. Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) może prowadzić do uszkodzenia mitochondriów, peroksydacji lipidów, apoptozy komórek, stresu zapalnego i dysfunkcji siatkówki¹.

Neurodegeneracja siatkówki

Neurodegeneracja siatkówki jest wczesnym zdarzeniem podczas progresji retinopatii cukrzycowej¹². Apoptoza neuronów siatkówki może być obserwowana u szczurów z cukrzycą już miesiąc po indukcji cukrzycy¹².

Dysfunkcja mitochondriów została wskazana jako przyczyna degeneracji siatkówki w retinopatii cukrzycowej². Oprócz uszkodzenia mitochondriów, zaangażowanie stresu oksydacyjnego w degenerację siatkówki indukowaną przez cukrzycę było również szeroko badane².

Komórki nerwowe siatkówki są również dotknięte w patofizjologii retinopatii cukrzycowej¹. Neurodegeneracja siatkówki jest wczesnym zdarzeniem podczas progresji retinopatii cukrzycowej, które może nawet poprzedzać apoptozę naczyniową¹.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że neurodegeneracja siatkówki może być niezależną patofizjologią retinopatii cukrzycowej¹². Dlatego dalsze badania mechanizmów molekularnych leżących u podstaw neurodegeneracji siatkówki mogą dostarczyć potencjalnych celów terapeutycznych do wczesnej interwencji w retinopatii cukrzycowej².

Przyjmuje się również, że apoptoza neuronów i aktywacja komórek glejowych występują nawet wcześniej niż uszkodzenie naczyń¹. Zaburzenie funkcji komórek glejowych prowadzi do zwiększenia nieprawidłowości metabolicznych, takich jak akumulacja glutaminianu, promocja stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, co skutkuje apoptozą neuronów i pogorszeniem zaburzeń naczyniowych¹.

Jednostka neuronaczyniowa (NVU)

Neurodegeneracja jest często związana z mechanizmami takimi jak stres oksydacyjny, upośledzenie mechanizmów obrony antyoksydacyjnej, zaburzenie równowagi czynników neuroprotekcyjnych, ekscytotoksyczność glutaminianu, dysfunkcja mitochondriów, aktywacja układu renina-angiotensyna i fosforylacja białka tau związanego z mikrotubulami¹.

Jednostka neuronaczyniowa (NVU) obejmuje neurony, glej, komórki odpornościowe i komórki naczyniowe; jednak zarówno sprzężenie funkcjonalne, jak i współzależność między tymi komórkami są ważne dla utrzymania funkcji hemostatycznej i regulacji aktywności neuronalnej¹. Zakłócenie NVU może prowadzić do strukturalnego lub funkcjonalnego upośledzenia zarówno mikronaczyń, jak i neuronów¹.

Neurony i komórki naczyniowe oddziałują ze sobą, aby regulować przepływ krwi w siatkówce za pomocą mechanizmu niezależnego od autonomicznego¹.

Bariera krew-siatkówka (BRB)

Aby utrzymać homeostazę siatkówki, przeciek osocza do tkanek nerwowych jest ściśle regulowany przez wewnętrzną i zewnętrzną barierę krew-siatkówka (BRB), uszczelnioną odpowiednio przez komórki śródbłonka naczyniowego siatkówki i komórki nabłonka barwnikowego siatkówki¹. Podwyższony przeciek parakomórkowy i transkomórkowy w komórkach śródbłonka siatkówki powoduje przerwanie wewnętrznej BRB w retinopatii cukrzycowej¹.

Co ciekawe, przejściowe zahamowanie rekrutacji perycytów podczas rozwoju skutkuje trwałym rozłączeniem komórek śródbłonka i perycytów w dorosłych siatkówkach, z uszkodzeniami naczyniowymi charakterystycznymi dla retinopatii cukrzycowej¹².

Wyniki eksperymentalne wskazują, że niedobór perycytów w rosnących naczyniach siatkówki wywołuje cykl uszkodzeń z powodu interakcji komórek śródbłonka z makrofagami, prowadząc do utrzymującego się stanu zapalnego i nieodwracalnego przerwania BRB¹².

Neowaskularyzacja siatkówki

Podczas rozwoju, śródsiatkówkowy wzrost nowych naczyń krwionośnych efektywnie dostarcza tlen do tkanek nerwowych, w przeciwieństwie do pozasiatkówkowego rozrostu naczyniowego, który nie rozwiązuje problemu hipoksji tkanek w proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej¹. Dlatego wadliwe rusztowania fizyczne dla migracji komórek śródbłonka i zaburzona przestrzenna dystrybucja białek VEGFA mogą być odpowiedzialne za pozasiatkówkową neoangiogenezę¹.

Utrzymujące się niedokrwienie stymuluje komórki siatkówki do uwalniania czynników proangiogennych, takich jak VEGF¹. Neowaskularyzacja odgrywa ważną rolę w patogenezie retinopatii cukrzycowej¹. Apoptoza perycytów, aktywacja i hamowanie szlaków sygnalizacyjnych przez wiele kluczowych czynników oraz zwiększony VEGF odgrywają kluczową rolę w neowaskularyzacji¹.

Chociaż klasyfikacja kliniczna retinopatii cukrzycowej opiera się na stopniu neowaskularyzacji u pacjentów, kilka badań wykazało obecność zmian neuronowych i glejowych w siatkówce przed neowaskularyzacją¹.

Rola czynników genetycznych

Badania genetyczne sugerują, że retinopatia cukrzycowa jest interakcją między czynnikami środowiskowymi, szczególnie hiperglikemią, a kilkoma czynnikami genetycznymi. Badane geny obejmują receptor aldozy, receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, cząsteczkę adhezji międzykomórkowej 1, gen receptora beta3-adrenergicznego, hemochromatozę i integrynę alfa2beta1¹.

Badanie genetyczne wykazało, że retinopatia cukrzycowa dzieli podobną predyspozycję genetyczną z poziomami glukozy, cholesterolu LDL i ciśnieniem skurczowym krwi, wskazując, że kontrola glikemii i czynniki kardiometaboliczne mogą być ważne w rozwoju retinopatii cukrzycowej¹.

Czynniki genetyczne znacząco wpływają na podatność na retinopatię cukrzycową, a polimorfizmy w genach takich jak czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), apolipoproteina E (APOE), receptor AGE, erytropoetyna (EPO) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) są kluczowymi czynnikami¹. Zrozumienie tych wpływów genetycznych jest kluczowe dla spersonalizowanego leczenia i strategii zapobiegawczych¹.

Złożoność patogenezy retinopatii cukrzycowej

Patogeneza retinopatii cukrzycowej jest złożona i zaangażowanych jest w nią wiele powiązanych mechanizmów, które prowadzą do różnego stopnia uszkodzenia siatkówki u pacjentów z retinopatią cukrzycową¹. Dlatego kluczowe jest badanie specyficznej patogenezy retinopatii cukrzycowej w celu opracowania nowych strategii terapeutycznych¹.

Podsumowując, mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw retinopatii cukrzycowej są złożone i obejmują różne czynniki przyczyniające się, takie jak stres oksydacyjny, stan zapalny, neowaskularyzacja, neurodegeneracja, jednostka neuronaczyniowa i mikrobiota jelitowa¹.

Rozwój i progresja retinopatii cukrzycowej są przede wszystkim spowodowane uszkadzającymi tkanki skutkami przewlekłej hiperglikemii, która skutkuje złożoną interakcją wielu mechanizmów, powodujących dwie podstawowe zmiany w naczyniach siatkówki, mianowicie: nieprawidłową przepuszczalność oraz okluzję z niedokrwieniem i późniejszą neowaskularyzacją¹².

Szlaki biochemiczne (glikacja, kinaza białkowa C i szlaki poliolu) oraz zmiany w funkcji neuronalnej i przepływie krwi w siatkówce są szczególnie ważne podczas wczesnej choroby, nawet przed rozwojem mikroaneuryzmatów lub innych klinicznie widocznych zmian¹². Czynniki angiogenezy, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), są bardziej prawdopodobnie ważne później w przebiegu choroby, bezpośrednio przed i podczas rozwoju proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej lub cukrzycowego obrzęku plamki¹².

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6032159/
Diabetic retinopathy (DR) is the most common complication of diabetes mellitus (DM). It has long been recognized as a microvascular disease. […] Laboratory and clinical evidence showed that in addition to microvascular changes, inflammation and retinal neurodegeneration may contribute to diabetic retinal damage in the early stages of DR. […] Hyperglycemia is considered to play an important role in the pathogenesis of retinal microvascular damage. […] The earliest responses of the retinal blood vessels to hyperglycemia are dilatation of blood vessels and blood flow changes. […] Pericyte loss is another hallmark of the early events of DR. […] Since pericytes are responsible for providing structural support for capillaries, loss of them leads to localized outpouching of capillary walls.
#1 Understanding Diabetic Retinopathy
https://www.uspharmacist.com/article/understanding-diabetic-retinopathy
Although clinical manifestations of DR occur after several years, biochemical, molecular, and hemodynamic changes begin in the early stages of diabetes. Chronic intracellular hyperglycemia, consequent to an absolute or incremental insulin deficit, triggers a cascade of biochemical mechanisms at the cellular level that drive the disease process. These include activation of the aldose reductase (sorbitol) and protein kinase C (PKC) pathways and the renin-angiotensin system (RAS), oxidative stress (OS), accumulation of advanced glycation end-products (AGEs), and release of inflammatory mediators and vascular endothelial growth factor (VEGF) that damage ophthalmic vascular endothelial cells. Ultimately, microvascular damage and retinal dysfunction occur. […] These biochemical mechanisms are potential targets for novel therapeutic interventions.
#1 Diabetic Retinopathy: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1225122-overview
A persistent increase in blood glucose levels shunts excess glucose into the aldose reductase pathway in certain tissues, which converts sugars into alcohol (eg, glucose into sorbitol, galactose to dulcitol). Intramural pericytes of retinal capillaries seem to be affected by this increased level of sorbitol, eventually leading to the loss of their primary function (ie, autoregulation of retinal capillaries). This results in weakness and eventual saccular outpouching of capillary walls. These microaneurysms are the earliest detectable signs of DM retinopathy. […] Increased permeability of these vessels results in leakage of fluid and proteinaceous material, which clinically appears as retinal thickening and exudates. […] As the disease progresses, eventual closure of the retinal capillaries occurs, leading to hypoxia. […] Further increases in retinal ischemia trigger the production of vasoproliferative factors that stimulate new vessel formation.
#1 Introduction to pathophysiology of diabetic retinopathy
https://www.klinikaoczna.pl/Introduction-to-pathophysiology-of-diabetic-retinopathy,124,44383,1,1.html
In recent years, there has been a steady global increase in the incidence of diabetes mellitus (DM), and the disease has been recognized as a global epidemic. One of the major microvascular complications of DM is diabetic retinopathy (DR). The pathophysiology of ocular fundus abnormalities associated with DM is very complex and has not been fully elucidated despite many years of research. Reduced retinal blood flow observed already in the initial stage of the disease, neurodegenerative and inflammatory changes, leukostasis, and vascular occlusion lead to hypoxia and further disease progression. […] Hypoxia and hyperglycemia contribute to the development of diabetic retinopathy via a range of mechanisms including increased activity of the sorbitol pathway, increased non-enzymatic protein glycation, and increased activity of the diacylglycerol and protein kinase C pathways, as well as overproduction of growth factors (mainly vascular endothelial growth factor VEGF, and insulin-like growth factor IGF-1), hemodynamic alterations, a rise in oxidative stress, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, and subclinical inflammation along with leukostasis.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/79540
Diabetic retinopathy is a prototypical microvascular disorder. Hyperglycemia causes a multiple pathological changes in the retinal vasculature. It has been suggested that apoptosis of pericytes due to high glucose levels plays a key role in the development of the earliest events during diabetic retinopathy. […] Advancement of the disease resulted in a progressive vessel leakage leading to edematous distortion of macula and increase in hypoxia inducing development of neovascularization with sight threatening complications. […] Four basis hypotheses explaining the hyperglycemia harmful effects were suggested: (1) increased glucose flux through the aldose reductase pathway, (2) overproduction of advanced glycation end products, (3) activation of protein kinase C isoforms, and (4) increased glucose flux via the hexosamine pathway.
#1 Role of advanced glycation end products and sorbitol dehydrogenase in the pathogenesis of diabetic retinopathy | Bulletin of the National Research Centre | Full Text
https://bnrc.springeropen.com/articles/10.1186/s42269-020-00304-0
Polyol pathway (sorbitolaldose reductase pathway) activation represents one of the processes observed under the hyperglycemia-induced oxidative stress conditions during DR pathogenesis (Pusparajah et al. 2016). Glucose is reduced to sorbitol and subsequently oxidized to fructose, with the help of two enzymes: aldose reductase, which converts glucose into sorbitol, and sorbitol dehydrogenase, which oxidize sorbitol into fructose (Kim et al. 2012). Hyperglycemia leads to an imbalance between glycogenesis and glycolysis pathway favoring the accumulation of sorbitol (Liu et al. 2016). […] The onset of diabetic retinopathy is multifactorial, and a cascade of hyperglycemia-oxidative pathways has been involved in the initiation and progression of this disease. However, further research is required to understand the cellular and molecular mechanism of diabetic retinopathy pathogenesis.
#1 Pathogenesis, Classification, and Treatment of Diabetic Retinopathy
https://eyesoneyecare.com/resources/pathogenesis-classification-and-treatment-of-diabetic-retinopathy/
Diabetic retinopathy is the manifestation of chronic hyperglycemia mediated microvascular damage. […] Numerous studies have associated worsening retinopathy with the severity and duration of hyperglycemia. […] It is theorized that the underlying biochemical process that fuels diabetic retinopathy formation is the creation of reactive oxygen species via individual and interrelated processes. […] Activation of the polyol pathway: Increased levels of glucose cause excessive activation of the polyol pathway. […] This eventually leads to sorbitol accumulation, NADPH depletion, decreased nitric oxide concentrations, and the creation of reactive oxygen species. […] Creation of advanced glycation end products (AGEs): Formed during a hyperglycemic state, AGEs can alter extra-cellular matrix components resulting in increased oxidative stress, vascular permeability, and basement membrane remodeling.
#1 Role of advanced glycation end products and sorbitol dehydrogenase in the pathogenesis of diabetic retinopathy | Bulletin of the National Research Centre | Full Text
https://bnrc.springeropen.com/articles/10.1186/s42269-020-00304-0
Diabetic retinopathy is one of the common microvascular complications of diabetes. The formation of advanced glycation end products (AGE) exerts deleterious effects by acting directly to induce cross-linking of proteins promoting vascular damage. […] One mechanism linking chronic hyperglycemia with diabetic retinopathy is the formation and accumulation of advanced glycation end products (AGE) (Madonna et al. 2017). […] Formation of advanced glycation end products (AGE) correlates with glycemic control. They exert deleterious effects by acting directly to induce cross-linking of long-lived proteins to promote vascular stiffness, altering vascular structure, and function and interacting with receptor for AGE to induce intracellular signaling leading to enhanced oxidative stress and elaboration of key pro-inflammatory cytokines (Kandarakis et al. 2014).
#1 Pathogenesis, Classification, and Treatment of Diabetic Retinopathy
https://eyesoneyecare.com/resources/pathogenesis-classification-and-treatment-of-diabetic-retinopathy/
Activation of protein kinase C: Hyperglycemia directly and indirectly activates protein kinase C which in turn downregulates nitric oxide production, upregulates VEGF production, and increased oxidative stress. […] Activation of the hexoasmine pathway: Increased levels of glucose cause excessive activation of the hexoasmine pathway altering gene expression leading to vascular endothelial dysfunction. […] The above biochemical processes along with concurrent inflammation and blood flow alterations eventually lead to the clinical signs noted during ophthalmoscopy. […] The earliest signs of diabetic retinal alterations cannot be visualized with funduscopy and are considered the preclinical signs of diabetic retinopathy. […] These changes mostly relate to pericyte loss and vascular basement membrane thickening.
#1 Microvascular lesions of diabetic retinopathy: clues towards understanding pathogenesis? | Eye
https://www.nature.com/articles/eye2009108
The PKCII isoform is preferentially activated in diabetic retinopathy and this can be linked to impaired retinal blood flow. […] Another major pathway that modulates retinal vasoconstriction and decreased retinal blood flow during early diabetes is disruption of ion channel function. […] Retinal arteriolar VSMCs express several classes of plasma membrane ion channels, including voltage-gated K+ channels, large-conductance Ca2+-activated K+ channels (BK channels), Ca2+-activated Cl channels, and L-type Ca2+ channels which are important in controlling retinal vascular tone and blood flow. […] BK channel dysfunction during early diabetic retinopathy may represent a central mechanism underlying the hypoperfusion observed in patients and animal models. […] If this association could be solidified, it would have important implications for our understanding of microvascular and neuroglial pathology during diabetic retinopathy.
#1 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6032159/
This process is associated with microaneurysm formation, which is the earliest clinical sign of DR. […] In addition to pericyte loss, apoptosis of endothelial cells and thickening of the basement membrane are also detected during the pathogenesis of DR, which collectively contribute to the impairment of the BRB. […] Furthermore, pronounced loss of pericytes and endothelial cells results in capillary occlusion and ischemia. […] Retinal ischemia/hypoxia leads to upregulation of VEGF through activation of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). […] Other evidence suggested that phospholipase A2s (PLA2) elevation under the diabetic condition also triggers upregulation of VEGF. […] VEGF, a key factor involved in the progression of PDR and DME, is believed to increase vascular permeability by inducing phosphorylation of tight junction proteins such as occludin and zonula occludens-1 (ZO-1).
#1 Pathogenesis, Classification, and Treatment of Diabetic Retinopathy
https://eyesoneyecare.com/resources/pathogenesis-classification-and-treatment-of-diabetic-retinopathy/
Thickening of the vascular basement membrane also leads to increased vascular permeability. […] The earliest clinical sign of diabetic retinopathy is the formation of focal dilations of the vascular wall of capillaries, small arterioles, or small venules called microaneurysms. […] Microaneurysms form in areas of pericyte loss via hemodynamic changes and vascular endothelial proliferation. […] Further microvascular changes can lead to the formation of shunt vessels and neovascularization within the retina. […] Because these changes cannot be distinguished clinically and do not seem to confer different risks of vision loss, they were combined under the umbrella term intraretinal microvascular abnormalities.
#1 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6032159/
Moreover, as an angiogenic factor, VEGF promotes proliferation of endothelial cells through activation of mitogen-activated protein (MAP). […] Enhanced expression of VEGF has been detected in the retina of diabetic mouse, as well as the vitreous of patients with DME and PDR. […] Inflammation plays an essential role in the pathogenesis of DR. […] Chronic low-grade inflammation has been detected widely in different stages of DR in both diabetic animal models and patients. […] Retinal neurodegeneration is an early event during the progression of DR. […] Apoptosis of retinal neurons can be observed in diabetic rats as early as one month after induction of diabetes. […] There is growing evidence that retinal neurodegeneration may be an independent pathophysiology of DR.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?doi=10.4093/dmj.2018.0182
Under sustained hyperglycemia, oxidative stress, various signaling pathways, and epigenetic modifications induce inflammation. […] The pivotal functions of inflammation in the initiation and progression of DR have been corroborated empirically with the therapeutic efficacy of corticosteroids for DME and DR per se. […] Thus, novel anti-inflammatory drugs with fewer adverse effects than corticosteroids are desired for the treatment of DR. […] The VEGF family, comprising VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, and PlGF, are secretory glycoprotein ligands, each of which binds distinctly to the transmembrane tyrosine kinases VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3. […] Thus, the VEGFA-VEGFR2 signal is pivotal in retinal angiogenesis and vascular leakage in DR. […] The binding of Ang1 to Tie2 activates the PI3K/Akt pathway, leading to the phosphorylation and inactivation of a forkhead box transcription factor, forkhead box O1 (FOXO1), in ECs.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?doi=10.4093/dmj.2018.0182
Ang2 renders ECs more sensitive to pro-angiogenic, pro-permeable, and pro-inflammatory stimuli, such as VEGFA and TNF-. […] Notably, transient inhibition of pericyte recruitment during development results in persistent EC-pericyte dissociation in adult retinas, with vascular lesions that are characteristic of DR. […] These experimental results indicate that pericyte deficiency in growing retinal vessels elicits a cycle of damage due to EC-macrophage interactions, leading to sustained inflammation and irreversible breakdown of the BRB. […] Throughout these processes, signal transduction via the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and the phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathways downstream of VEGF receptor (VEGFR) 2 in ECs is pivotal in retinal angiogenesis and vascular leakage.
#1 The pathophysiological mechanisms underlying diabetic retinopathy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9468825/
Diabetic retinopathy (DR) is generally considered to be a microvascular disease but its pathogenesis is still unclear. […] A large body of evidence shows that the development of DR is not determined by a single factor but rather by multiple related mechanisms that lead to different degrees of retinal damage in DR patients. […] Therefore, it is crucial to study the specific pathogenesis of DR to develop new therapeutic strategies. […] DR is associated with a variety of stress mechanisms, among which the role of oxidative stress is crucial. […] In the early stage of DR, hyperglycemia leads to the formation of reactive oxygen species (ROS), composed of superoxide ions, hydrogen peroxide, and hydroxyl radicals. […] This leads to oxidative stress in vivo, which can result in pyroptosis, apoptosis, and autophagy, promoting inflammation, vascular degeneration, neurodegeneration, and neovascularization.
#1 The pathophysiological mechanisms underlying diabetic retinopathy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9468825/
The significance of oxidative stress is thus self-evident. It is the central link in the pathophysiology of DR and has a connecting role. […] Several studies support that oxidative stress should be considered a unifying mechanism in DR pathogenesis. […] In addition to the oxidative stress seen in early DR, chronic low-titer inflammation of the retina may also occur. […] The role of pro-inflammatory mechanisms in DR has received considerable attention. […] The involvement of multiple inflammatory-associated factors has been reported in DR, suggesting that the inflammatory response runs through DR development. […] Neovascularization plays an important role in DR pathogenesis. […] Pericyte apoptosis, activation and inhibition of signaling pathways by multiple key factors, and increased VEGF all play crucial roles in neovascularization.
#1 Medical Science Monitor | Frontiers in Understanding the Pathological Mechanism of Diabetic Retinopathy – Article abstract #939658
https://medscimonit.com/abstract/full/idArt/939658
Promising treatments targeting inflammatory or oxidative molecules or correlative signaling pathways help to suppress retinal injury and prevent DR progression. […] Oxidative stress has been identified as a key contributor to the pathological mechanism of DR. Excessive production of reactive oxygen species (ROS) can lead to mitochondrial impairment, lipid peroxidation, cell apoptosis, inflammatory stress, and retinal dysfunction. […] Inflammation plays a crucial role in the pathogenesis of DM and in the metabolic symptoms and subsequent development of DM-related complications, such as DR. […] The renin-angiotensin system (RAS) can be activated by prolonged high blood glucose levels, characterized by increased angiotensin II (AII) expression in proliferative DR. Therefore, the use of AII Type 1 (AT1) inhibitors seems to be an effectively therapeutic option to clinically manage DR. […] The underlying mechanisms are strongly associated with hyperglycemia-induced chronic inflammation, oxidative stress, and retinal microvascular damage.
#1 Diabetic Retinopathy Pathophysiology – EyeWiki
https://eyewiki.org/Diabetic_Retinopathy_Pathophysiology
Chronic low-grade inflammation is a key driver of capillary occlusion and hypoxia that reinforces VEGF expression and concomitant hallmark vascular abnormalities of DR. […] Hyperglycemia causes pericyte loss, apoptosis of endothelial cells and thickening of the basement membrane, which collectively contribute to the impairment of the BRB. […] Neural retina cells are also affected in DR pathophysiology. […] Retinal neurodegeneration is an early event during the progression of DR that may even precede vascular apoptosis. […] Neuronal and vascular cells interact with each other to regulate blood flow in the retina via an autonomic independent mechanism.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/79540
It was admitted as well that apoptosis of neurons and glial cell activation occur even earlier than vascular damage. […] Disturbance in glial cell functions leads to increase in metabolic abnormalities such as glutamate accumulation, promotion of inflammation, and oxidative stress resulting in neuron apoptosis and deterioration of vascular disorders. […] Clarification of significant biochemical mechanisms involving in the development of diabetic retinopathy can help to create new effective ways in diabetic retinopathy treatment.
#1 The pathophysiological mechanisms underlying diabetic retinopathy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9468825/
Although the clinical classification of DR is based on the degree of neovascularization in patients, several studies have reported the presence of neuronal and glial changes in the retina before neovascularization. […] Neurodegeneration is often associated with mechanisms such as oxidative stress, impaired antioxidant defense mechanisms, imbalance of neuroprotective factors, glutamate excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, activation of the renin-angiotensin system, and phosphorylation of the microtubule-associated protein tau. […] The NVU includes neurons, glia, immune cells, and vascular cells; however, both the functional coupling and interdependence among these cells are important for maintaining hemostatic function and regulating neuronal activity. […] Disruption of the NVU may lead to the structural or functional impairment of both microvessels and neurons.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=574
The VEGF family, comprising VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, and PlGF, are secretory glycoprotein ligands, each of which binds distinctly to the transmembrane tyrosine kinases VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3. […] Thus, the VEGFA-VEGFR2 signal is pivotal in retinal angiogenesis and vascular leakage in DR. […] Breakdown of the blood-retina barrier To maintain retinal homeostasis, the leakage of plasma into neural tissues is regulated tightly by the inner and outer blood-retina barrier (BRB), sealed by retinal vascular ECs and RPE cells, respectively. […] Conversely, elevated paracellular and transcellular leakage in retinal ECs causes the inner BRB to break down in DR. […] Notably, transient inhibition of pericyte recruitment during development results in persistent EC-pericyte dissociation in adult retinas, with vascular lesions that are characteristic of DR.
#1 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=574
These experimental results indicate that pericyte deficiency in growing retinal vessels elicits a cycle of damage due to EC-macrophage interactions, leading to sustained inflammation and irreversible breakdown of the BRB. […] Retinal neovascularization During development, intra-retinal growth of new blood vessels delivers oxygen to neural tissues efficiently, in contrast to extra-retinal vascular outgrowth, which fails to resolve the tissue hypoxia in PDR. […] Thus, defective physical scaffolds for EC migration and disrupted spatial distribution of VEGFA proteins may be responsible for the extra-retinal neoangiogenesis.
#1 Diabetic Retinopathy Pathophysiology – EyeWiki
https://eyewiki.org/Diabetic_Retinopathy_Pathophysiology
Inflammatory cytokines are significantly up-regulated in diabetes, and as a result, chronic inflammation and endothelial damage lead to increased vascular permeability of blood vessels. […] The pathologic process involved in DME is the resultant fluid leaking into the retina and depositing under the macula. […] Continued ischemia stimulates retinal cells to release pro-angiogenic factors such as VEGF. […] Hyperglycemia leads to the activation of alternative pathways of glucose metabolism such as the polyol pathway, advanced glycation endproducts (AGEs) formation, protein kinase C (PKC) activation, hexosamine pathway flux and Poly(ADP-ribose) polymerase activation. […] The end result of these pathways is the activation of cytokines and growth factors, leading to vascular endothelial dysfunction, increased vascular permeability, and eventual microvascular occlusion.
#1 Pathogenesis of diabetic retinopathy â GPnotebook
https://gpnotebook.com/pages/ophthalmology/proliferative-diabetic-retinopathy/pathogenesis-of-diabetic-retinopathy
Genetic studies, suggest that diabetic retinopathy is an interaction between environmental factors, especially hyperglycaemia, and several genetic factors associated genes under study are aldose receptor, advanced glycation end products receptor, vascular endothelial growth factor, intercellular adhesion molecule 1, beta3-adrenergic receptor gene, hemochromatosis, and alpha2beta1 integrin. […] The retinopathy in diabetes result from five fundamental processes: retinal capillary microaneurysms, excessive vascular permeability, vascular occlusion, proliferation of new blood vessels and accompanying fibrous tissue, contraction of fibrovascular proliferations and vitreous. […] Duration of diabetes and severity of hyperglycemia are the major risk factors for developing retinopathy. […] Severity of hyperglycemia is the key alterable risk factor.
#1 Diabetic retinopathy – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Diabetic_retinopathy
An experimental study suggests that pericyte death is caused by blood glucose persistently activating protein kinase C and mitogen-activated protein kinase (MAPK), which, through a series of intermediates, inhibits signaling through platelet-derived growth factor receptors signaling that supports cellular survival, proliferation, and growth. The resulting withdrawal of this signaling leads to the programmed cell death (apoptosis) of the cells in this experimental model. […] Recent studies have found a strong correlation between retinal inflammation and diabetic retinopathy progression. […] A genetic study showed that diabetic retinopathy shares a similar genetic predisposition with levels of glucose, low-density lipoprotein cholesterol, and systolic blood pressure, indicating that glycemic control and cardiometabolic factors may be important in the development of diabetic retinopathy.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s40135-025-00331-y
Diabetic retinopathy (DR) is a serious complication of diabetes, resulting from prolonged hyperglycemia that damages retinal blood vessels, potentially leading to vision impairment or blindness. […] Understanding the pathogenesis of DR, exploring emerging therapeutic strategies, and investigating genetic influences are crucial for improving prevention and treatment. […] The pathogenesis of DR involves complex mechanisms such as the polyol pathway, Advanced glycation end products (AGEs), Protein kinase C (PKC) activation, oxidative stress (OS), and nitric oxide (NO) signaling. […] Genetic factors significantly influence DR susceptibility, with polymorphisms in genes like Vascular endothelial growth factors (VEGF), Apolipoprotein E (APOE), AGE receptor, Erythropoietin (EPO), and Tumor necrosis factor-alpha (TNF-) being key contributors. […] Understanding these genetic influences is crucial for personalized treatment and preventive strategies.
#1 The pathophysiological mechanisms underlying diabetic retinopathy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9468825/
Changes in environmental, immune, genetic, or host factors can disrupt the balance of the gut microbiota. […] Dysregulation of the gut microbiota leads to persistent inflammation and immunosenescence, both of which may be involved in the pathogenesis of DR. […] In summary, the pathophysiological mechanisms underlying DR are complex and include a variety of contributory factors, such as oxidative stress, inflammation, neovascularization, neurodegeneration, the NVU, and the gut microbiota.
#1 Diabetic retinopathy: Pathogenesis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/diabetic-retinopathy-pathogenesis/print
Diabetic retinopathy (DR) is one of the largest causes of vision loss worldwide and is the principal cause of impaired vision in patients between 25 and 74 years of age. […] The pathogenesis of DR is reviewed here. […] The development and progression of DR is primarily caused by the tissue-damaging effects of chronic hyperglycemia that results in a complex interplay of multiple mechanisms, which cause two basic changes within the retinal vessels, namely: abnormal permeability, and occlusion with ischemia and subsequent neovascularization. […] Biochemical pathways (glycation, protein kinase C, and polyol pathways) and changes in neuronal function and retinal blood flow are particularly important during early disease, even before the development of microaneurysms or other clinically visible findings. […] Angiogenesis factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) are more likely to be important later in the course of the disease, immediately prior to and during the development of proliferative DR or diabetic macular edema.
#2 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://www.mdpi.com/1422-0067/19/6/1816
Diabetic retinopathy (DR) is the most common complication of diabetes mellitus (DM). It has long been recognized as a microvascular disease. […] Laboratory and clinical evidence showed that in addition to microvascular changes, inflammation and retinal neurodegeneration may contribute to diabetic retinal damage in the early stages of DR. […] Hyperglycemia is considered to play an important role in the pathogenesis of retinal microvascular damage. […] The earliest responses of the retinal blood vessels to hyperglycemia are dilatation of blood vessels and blood flow changes. […] Pericyte loss is another hallmark of the early events of DR. […] Evidence of apoptosis of pericytes triggered by high glucose has been shown in both in vitro and in vivo studies. […] Since pericytes are responsible for providing structural support for capillaries, loss of them leads to localized outpouching of capillary walls.
#2 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://www.mdpi.com/1422-0067/19/6/1816
This process is associated with microaneurysm formation, which is the earliest clinical sign of DR. […] In addition to pericyte loss, apoptosis of endothelial cells and thickening of the basement membrane are also detected during the pathogenesis of DR, which collectively contribute to the impairment of the BRB. […] Furthermore, pronounced loss of pericytes and endothelial cells results in capillary occlusion and ischemia. […] Retinal ischemia/hypoxia leads to upregulation of VEGF through activation of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). […] Other evidence suggested that phospholipase A2âs (PLA2) elevation under the diabetic condition also triggers upregulation of VEGF. […] VEGF, a key factor involved in the progression of PDR and DME, is believed to increase vascular permeability by inducing phosphorylation of tight junction proteins such as occludin and zonula occludens-1 (ZO-1).
#2 Diabetic Retinopathy Pathophysiology – EyeWiki
https://eyewiki.org/Diabetic_Retinopathy_Pathophysiology
Chronic low-grade inflammation is a key driver of capillary occlusion and hypoxia that reinforces VEGF expression and concomitant hallmark vascular abnormalities of DR. […] Hyperglycemia causes pericyte loss, apoptosis of endothelial cells and thickening of the basement membrane, which collectively contribute to the impairment of the BRB. […] Neural retina cells are also affected in DR pathophysiology. […] Retinal neurodegeneration is an early event during the progression of DR that may even precede vascular apoptosis. […] Neuronal and vascular cells interact with each other to regulate blood flow in the retina via an autonomic independent mechanism.
#2 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://www.mdpi.com/1422-0067/19/6/1816
Moreover, as an angiogenic factor, VEGF promotes proliferation of endothelial cells through activation of mitogen-activated protein (MAP). […] Enhanced expression of VEGF has been detected in the retina of diabetic mouse, as well as the vitreous of patients with DME and PDR. […] Inflammation plays an essential role in the pathogenesis of DR. […] Chronic low-grade inflammation has been detected widely in different stages of DR in both diabetic animal models and patients. […] Leukostasis has been recognized as a key process in the early stage of DR. […] Increased adherence of leukocytes was detected in the retinal vasculature as early as three days after induction of diabetes in rats. […] Further studies demonstrated that leukostasis contributed to endothelial cell loss and breakdown of BRB through the Fas (CD95)/Fas-ligand pathway.
#2 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=574
Under sustained hyperglycemia, oxidative stress, various signaling pathways, and epigenetic modifications induce inflammation. […] The pivotal functions of inflammation in the initiation and progression of DR have been corroborated empirically with the therapeutic efficacy of corticosteroids for DME and DR per se. […] In diabetic retinas, the adhesion and infiltration of leukocytes might damage vascular ECs and neuroglial cells by physical occlusion of capillaries and through the release of inflammatory mediators and superoxide. […] Thus, novel anti-inflammatory drugs with fewer adverse effects than corticosteroids are desired for the treatment of DR. […] Vascular endothelial growth factors In 1948, Michaelson postulated the presence of a pro-angiogenic factor derived from hypoxic retinas in DR.
#2 Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments
https://www.mdpi.com/1422-0067/19/6/1816
Retinal neurodegeneration is an early event during the progression of DR. […] Apoptosis of retinal neurons can be observed in diabetic rats as early as one month after induction of diabetes. […] Mitochondrial dysfunction has been implicated in retinal degeneration in DR. […] In addition to mitochondrial damage, involvement of oxidative stress in diabetes-induced retinal degeneration has also been widely investigated. […] There is growing evidence that retinal neurodegeneration may be an independent pathophysiology of DR. […] Therefore, further investigation of the molecular mechanisms underlying retinal neurodegeneration may provide potential therapeutic targets for early intervention in DR.
#2 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=574
The VEGF family, comprising VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, and PlGF, are secretory glycoprotein ligands, each of which binds distinctly to the transmembrane tyrosine kinases VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3. […] Thus, the VEGFA-VEGFR2 signal is pivotal in retinal angiogenesis and vascular leakage in DR. […] Breakdown of the blood-retina barrier To maintain retinal homeostasis, the leakage of plasma into neural tissues is regulated tightly by the inner and outer blood-retina barrier (BRB), sealed by retinal vascular ECs and RPE cells, respectively. […] Conversely, elevated paracellular and transcellular leakage in retinal ECs causes the inner BRB to break down in DR. […] Notably, transient inhibition of pericyte recruitment during development results in persistent EC-pericyte dissociation in adult retinas, with vascular lesions that are characteristic of DR.
#2 Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=574
These experimental results indicate that pericyte deficiency in growing retinal vessels elicits a cycle of damage due to EC-macrophage interactions, leading to sustained inflammation and irreversible breakdown of the BRB. […] Retinal neovascularization During development, intra-retinal growth of new blood vessels delivers oxygen to neural tissues efficiently, in contrast to extra-retinal vascular outgrowth, which fails to resolve the tissue hypoxia in PDR. […] Thus, defective physical scaffolds for EC migration and disrupted spatial distribution of VEGFA proteins may be responsible for the extra-retinal neoangiogenesis.
#2 Diabetic retinopathy: Pathogenesis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/diabetic-retinopathy-pathogenesis/print
Diabetic retinopathy (DR) is one of the largest causes of vision loss worldwide and is the principal cause of impaired vision in patients between 25 and 74 years of age. […] The pathogenesis of DR is reviewed here. […] The development and progression of DR is primarily caused by the tissue-damaging effects of chronic hyperglycemia that results in a complex interplay of multiple mechanisms, which cause two basic changes within the retinal vessels, namely: abnormal permeability, and occlusion with ischemia and subsequent neovascularization. […] Biochemical pathways (glycation, protein kinase C, and polyol pathways) and changes in neuronal function and retinal blood flow are particularly important during early disease, even before the development of microaneurysms or other clinically visible findings. […] Angiogenesis factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) are more likely to be important later in the course of the disease, immediately prior to and during the development of proliferative DR or diabetic macular edema.