Osteosarcoma
Etiologia i przyczyny
Osteosarcoma, najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór kości, stanowi około 20% wszystkich nowotworów kostnych. Etiologia tego nowotworu jest wieloczynnikowa i obejmuje zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Ryzyko zachorowania jest najwyższe u osób w wieku 10-30 lat, szczególnie podczas intensywnego wzrostu kości w okresie dojrzewania, z przewagą zachorowań u chłopców. Genetyczne predyspozycje obejmują mutacje w genach TP53 (65-90% przypadków), RB1 oraz CDKN2A, a także zespoły dziedziczne takie jak zespół Li-Fraumeni, Rothmunda-Thomsona, Blooma czy Wernera. Aberracje chromosomowe, takie jak zyskanie fragmentów chromosomów 1p, 1q, 6p, 8q, 17p oraz utrata 3q, 6q, 9, 10, 13, 17p i 18q, są powszechne. Czynniki środowiskowe zwiększające ryzyko to ekspozycja na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków alkilujących oraz przewlekłe schorzenia kości, takie jak choroba Pageta, dysplazja włóknista czy przewlekłe zapalenie kości i szpiku. W około 85-90% przypadków przyczyna pozostaje nieznana, a urazy czy fluoryzacja wody nie wykazują istotnego wpływu na rozwój osteosarcoma.
Etiologia osteosarcoma – ogólna charakterystyka
Osteosarcoma (kostniakomięsak) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym kości, stanowiącym około 20% wszystkich przypadków nowotworów kości. Mimo intensywnych badań nad tą chorobą, dokładna przyczyna powstawania osteosarcoma pozostaje w wielu przypadkach nieznana.123
Kostniakomięsak powstaje, gdy komórki kostne rozwijają zmiany w swoim DNA. DNA komórki zawiera instrukcje, zwane genami, które mówią komórce, co ma robić. W zdrowych komórkach, DNA daje instrukcje do wzrostu i namnażania się w określonym tempie oraz instrukcje, kiedy komórki mają obumrzeć. W komórkach nowotworowych, zmiany w DNA dają inne instrukcje – nakazują komórkom nowotworowym szybkie tworzenie wielu nowych komórek. Komórki nowotworowe mogą pozostawać przy życiu, gdy zdrowe komórki umarłyby. Prowadzi to do powstania zbyt dużej liczby komórek, które tworzą guz.14
Osteosarcoma wywodzi się z pierwotnych mezenchymalnych komórek kościotwórczych, a jego histologicznym wyznacznikiem jest produkcja złośliwej osteoidy. Nowotwór ten może również zawierać inne populacje komórek, ponieważ mogą one również pochodzić z pluripotencjalnych komórek mezenchymalnych, ale każdy obszar złośliwej kości w zmianie ustala rozpoznanie jako osteosarcoma.56
Czynniki ryzyka demograficzne
Osteosarcoma ma kilka zidentyfikowanych czynników ryzyka związanych z demografią pacjentów:
- Wiek – ryzyko osteosarcoma jest najwyższe u osób między 10 a 30 rokiem życia, szczególnie podczas nastoletniego skoku wzrostu. Sugeruje to możliwy związek między szybkim wzrostem kości a formowaniem się guza.789
- Płeć – kostniakomięsak występuje częściej u płci męskiej niż żeńskiej. Nastoletni chłopcy mają najwyższe ryzyko.1011
- Wzrost – dzieci z osteosarcoma są zwykle wysokie jak na swój wiek. To również sugeruje, że osteosarcoma może być związany z szybkim wzrostem kości.78
- Rasa – w Stanach Zjednoczonych osteosarcoma jest nieco częstszy u Afroamerykanów i Latynosów niż u osób rasy białej.1011
Genetyczne przyczyny osteosarcoma
Aberracje genetyczne towarzyszące osteosarcoma zyskały coraz większe uznanie jako ważny czynnik w jego etiologii. W około 10-15% przypadków można zidentyfikować możliwą przyczynę genetyczną.1213
Dziedziczne zespoły genetyczne
Niektóre odziedziczone zespoły genetyczne zwiększają ryzyko rozwoju osteosarcoma:
- Retinoblastoma dziedziczny – genetyczna predyspozycja do osteosarcoma występuje u pacjentów z dziedzicznym retinoblastoma, charakteryzującym się mutacją genu retinoblastoma RB1 na chromosomie 13q14. Dzieci, które przebyły retinoblastoma, mają wyższe ryzyko wystąpienia osteosarcoma.121415
- Zespół Li-Fraumeni – autosomalnie dominujące zaburzenie charakteryzujące się wysokim ryzykiem rozwoju osteosarcoma, stwierdzane u nawet 3% dzieci z osteosarcoma. Jest to rzadki zespół rodzinnej predyspozycji do wielu typów nowotworów, spowodowany mutacją genu TP53.121116
- Zespół Rothmunda-Thomsona – zaburzenie spowodowane mutacją w genie RECQL4. Oprócz zwiększonego ryzyka osteosarcoma, objawy obejmują wysypkę na twarzy rozwijającą się w niemowlęctwie i rozprzestrzeniającą się na całe ciało, nieprawidłowości w kościach, paznokciach i zębach, łysienie, przedwczesną zaćmę i przewlekłe problemy żołądkowo-jelitowe.1117
- Zespół Blooma – zaburzenie spowodowane mutacjami w genie BLM, odpowiedzialnym za utrzymanie stabilności DNA podczas replikacji. Zwiększa ryzyko osteosarcoma i innych nowotworów. Oznaki obejmują wysypki po ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, niski wzrost i rzadką podskórną tkankę tłuszczową.1118
- Zespół Wernera – znany również jako progeria dorosłych, spowodowany jest wadliwym genem WRN. Powoduje przedwczesne starzenie się, obustronną zaćmę, osteoporozę, niski wzrost, zmiany skórne podobne do twardziny i zwiększone ryzyko osteosarcoma.1117
- Anemia Diamond-Blackfana – również związana ze zwiększonym ryzykiem osteosarcoma.11
Mutacje genetyczne nabyte
Większość przypadków osteosarcoma nie jest spowodowana dziedzicznymi mutacjami genów, ale raczej zmianami genetycznymi nabytymi w ciągu życia danej osoby:219
- Mutacje genu TP53 – gen TP53 jest najczęściej mutowanym genem w ludzkich nowotworach, kodującym białko p53, czynnik transkrypcyjny regulujący cykl komórkowy i apoptozę. W osteosarcoma p53 jest inaktywowany przez mutację genową lub rearanżację chromosomową. Między 65% a 90% przypadków osteosarcoma ma mutację w TP53 (mutacja punktowa, utrata alleli lub rearanżacja).20
- Mutacje genu RB1 – inny regulator cyklu komórkowego, białko Rb (białko retinoblastoma) jest często zmutowane w osteosarcoma.20
- Mutacje w genie CDKN2A (inhibitor kinazy zależnej od cykliny 2A) – mogą wpływać na funkcje p53 i Rb.21
- Hipermetylacja promotorów p14ARF i p16INK4 – opisane w osteosarcoma, prowadzące do zmniejszonej transkrypcji.21
Osteosarcoma jest wysoce heterogeniczny genomowo, genetycznie i epigenetycznie, ze złożonymi kariotypami mutacji. Wiele aberracji genetycznych zidentyfikowano w pierwotnym osteosarcoma, w tym zyskanie części chromosomów (1p, 1q, 6p, 8q i 17p) lub utratę części chromosomów (3q, 6q, 9, 10, 13, 17p i 18q).1722
Czynniki środowiskowe i nabyte
Poza predyspozycjami genetycznymi, zidentyfikowano również czynniki środowiskowe i nabyte, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju osteosarcoma:
Narażenie na promieniowanie
Promieniowanie jonizujące jest dobrze udokumentowanym czynnikiem etiologicznym osteosarcoma:1210
- Narażenie na promieniowanie w pracy, w środowisku lub jako część radioterapii w leczeniu innych typów nowotworów może być przyczyną osteosarcoma.23
- Osoby, które otrzymały leczenie radioterapią na inne nowotwory, szczególnie w młodym wieku lub przy wysokich dawkach promieniowania, mają zwiększone ryzyko rozwoju osteosarcoma w obszarze, który był narażony na promieniowanie.924
- Osteosarcoma był również wiązany z użyciem dożylnego radu i Thorotrastu (środek kontrastowy zawierający tor stosowany w przeszłości w diagnostyce radiologicznej).25
Leczenie przeciwnowotworowe
Narażenie na leki alkilujące może również przyczyniać się do rozwoju osteosarcoma, niezależnie od stosowania radioterapii:1225
- Niektóre leki chemioterapeutyczne stosowane w leczeniu nowotworów mogą zwiększać ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu, zwykle osteosarcoma.15
- Około 5% dzieci poddawanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych rozwija osteosarcoma.24
Preistniejące schorzenia kości
Osteosarcoma jest związany z kilkoma preistniejącymi schorzeniami kości:1225
- Choroba Pageta kości – choroba, w której nowa kość zastępuje starą kość szybciej niż normalnie. Zwiększa ryzyko osteosarcoma, szczególnie u osób powyżej 50-60 roku życia.2627
- Dysplazja włóknista – zwiększa ryzyko osteosarcoma, szczególnie w postaci wieloogniskowej.1628
- Choroba Olliera (enchondromatoza) – charakteryzuje się obecnością mnogich łagodnych guzów chrzęstnych, zwiększa ryzyko rozwoju osteosarcoma.2625
- Mnogie wyrośla kostne – dziedziczne zaburzenie, które może zwiększać ryzyko rozwoju chrzęstniakomięsaka a następnie osteosarcoma w późniejszym życiu.1225
- Przewlekłe zapalenie kości i szpiku – miejsca chronicznego zapalenia kości i szpiku mogą być predysponowane do rozwoju osteosarcoma.1225
- Zawał kości – miejsca zawałów kości, gdzie dochodzi do przerwania dopływu krwi do tkanki kostnej. Ten brak krwi niszczy zdrowe komórki kostne i może powodować tworzenie się złośliwych komórek osteosarcoma.2311
- Protezy metalowe i miejsca wcześniejszej wewnętrznej fiksacji – również związane ze zwiększonym ryzykiem osteosarcoma.1225
Modele zwierzęce i badania eksperymentalne
Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły dodatkowych informacji na temat potencjalnych czynników mogących indukować osteosarcoma:318
- Beryl – wykazano, że jest potencjalnym induktorem osteosarcoma w modelach zwierzęcych.318
- Wirusy – takie jak wirus Finkel-Biskis-Jinkins (FBJ), który zawiera proto-onkogen src, i wirus mięsaka Rousa, również wykazały zdolność indukowania osteosarcoma w modelach zwierzęcych.318
- Szybki wzrost kości – zwiększona częstość występowania u dużych ras psów (np. dog niemiecki, bernardyn, owczarek niemiecki) sugeruje związek między szybkim wzrostem kości a rozwojem osteosarcoma.56
Nietypowe czynniki ryzyka i kontrowersje
Istnieją również pewne rzadkie lub kontrowersyjne czynniki, które były badane w kontekście ryzyka osteosarcoma:
- Oparzenia elektryczne – opisywane w raportach przypadków jako potencjalnie związane z osteosarcoma.1829
- Urazy – chociaż urazy mogą zwrócić uwagę na guz kości, nie ma dowodów na to, że urazy same w sobie powodują osteosarcoma.3029
- Fluoryzacja wody – badania wykazały, że nie ma wyraźnego związku między fluoryzacją wody a nowotworami, zarówno rakiem ogólnie, jak i konkretnie rakiem kości i osteosarcoma. Analizy statystyczne danych nie wykazują istotnej różnicy w występowaniu przypadków osteosarcoma w różnych fluoryzowanych regionach.31
Obecny stan wiedzy na temat etiologii osteosarcoma
Mimo intensywnych badań, w większości przypadków osteosarcoma dokładna przyczyna pozostaje nieznana.232
W około 85-90% przypadków osteosarcoma nie można zidentyfikować jednoznacznej przyczyny. Nie zaobserwowano wyraźnych związków między czynnikami środowiskowymi związanymi ze stylem życia a osteosarcoma.213
Aktualne badania koncentrują się na kilku obszarach:172021
- Grupy badawcze badają komórki macierzyste nowotworów i ich potencjał do wywoływania guzów, wraz z genami i białkami przyczynowymi w różnych fenotypach.
- Zrozumienie procesów molekularnych w osteosarcoma jest nadal niepełne, ale może mieć znaczący wpływ na opiekę nad pacjentami w przyszłości.
- Osteosarcoma charakteryzuje się wysokim poziomem niestabilności genomowej, aneuploidii i rearanżacji genomowych, ze złożonymi zmianami genetycznymi i epigenetycznymi.
Obecne zrozumienie etiologii osteosarcoma opiera się na identyfikacji czynników ryzyka i ich potencjalnych interakcji, podczas gdy dokładne mechanizmy inicjacji i progresji nowotworu w większości przypadków pozostają niewyjaśnione.3334
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.