Choroba von willebranda
Etiologia i przyczyny
Choroba von Willebranda (vWD) jest najczęstszym dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia, wynikającym z ilościowego lub jakościowego defektu czynnika von Willebranda (vWF), kluczowego dla adhezji płytek i stabilizacji czynnika VIII. Dziedziczna forma spowodowana jest mutacjami w genie VWF na chromosomie 12p13.3 i dziedziczy się autosomalnie dominująco (typ 1 i większość podtypów typu 2) lub recesywnie (typ 3 i podtyp 2N). Typ 1 stanowi około 75% przypadków i charakteryzuje się częściowym niedoborem vWF na poziomie 20-50% normy. Typ 2 obejmuje podtypy z zaburzeniami funkcji vWF, np. 2A (brak wielkocząsteczkowych multimerów), 2B (zwiększone powinowactwo do GPIb), 2M (zmniejszona aktywność zależna od płytek) oraz 2N (obniżone wiązanie czynnika VIII). Typ 3, najcięższy, cechuje się niemal całkowitym brakiem vWF (niewykrywalny poziom). Mutacje specyficzne dla typów obejmują m.in. c.7437GA (typ 1), p.Trp553Gly (typ 2) oraz delecję c.255Cdel (typ 3).
- Etiologia choroby von Willebranda
- Dziedziczna choroba von Willebranda
- Typy choroby von Willebranda i ich podstawy genetyczne
- Nabyta choroba von Willebranda
- Mechanizmy patofizjologiczne nabytej choroby von Willebranda
- Czynniki ryzyka
- Mechanizm działania czynnika von Willebranda
- Czynniki wyzwalające objawy
- Podsumowanie etiologii choroby von Willebranda
Etiologia choroby von Willebranda
Choroba von Willebranda (vWD) jest najczęstszym dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, dotykającym do 1% populacji ogólnej, w równym stopniu mężczyzn i kobiety. U podstaw tej choroby leży nieprawidłowość czynnika von Willebranda (vWF) – glikoproteiny odgrywającej kluczową rolę w procesie hemostazy. Czynnik von Willebranda uczestniczy zarówno w adhezji płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka naczyniowego, jak i stabilizacji czynnika VIII w osoczu.123
Dziedziczna choroba von Willebranda
Dziedziczna postać choroby von Willebranda jest spowodowana mutacjami w genie VWF, zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p13.3). Gen VWF składa się z 52 eksonów rozciągających się na przestrzeni 178 kb. Mutacje w tym genie mogą prowadzić do zmniejszonej produkcji, nieprawidłowej struktury lub funkcji czynnika von Willebranda.45
Sposób dziedziczenia choroby von Willebranda zależy od jej typu:67
- Typ 1 i większość podtypów typu 2 (2A, 2B, 2M) są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący – oznacza to, że wystarczy odziedziczenie jednego zmutowanego allelu od jednego z rodziców, aby wystąpiła choroba. Dziecko rodzica z vWD typu 1 lub 2 ma 50% szans na odziedziczenie choroby.8
- Typ 3 i podtyp 2N są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny – oznacza to, że do wystąpienia choroby konieczne jest odziedziczenie dwóch zmutowanych alleli, po jednym od każdego z rodziców.9
Typy choroby von Willebranda i ich podstawy genetyczne
Wyróżnia się trzy główne typy dziedzicznej choroby von Willebranda, które różnią się mechanizmem patogenetycznym i nasileniem objawów:1011
- Typ 1 – najczęstsza postać (stanowi około 75% przypadków), charakteryzująca się częściowym niedoborem ilościowym czynnika von Willebranda (zazwyczaj 20-50% wartości prawidłowych). Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco z niepełną penetracją (około 60%).12
- Typ 2 – charakteryzuje się jakościowymi zaburzeniami czynnika von Willebranda, który jest obecny, ale nie funkcjonuje prawidłowo. Dzieli się na podtypy:
- 2A – zmniejszona adhezja płytek krwi z powodu niedoboru wielkocząsteczkowych multimerów vWF
- 2B – zwiększone powinowactwo do płytkowego receptora glikoproteiny Ib (GPIb)
- 2M – zmniejszona aktywność zależna od płytek przy prawidłowej strukturze multimeru
- 2N – zmniejszone wiązanie czynnika VIII
- Typ 3 – najrzadsza i najcięższa postać, charakteryzująca się niemal całkowitym brakiem czynnika von Willebranda w osoczu. Jest dziedziczona autosomalnie recesywnie.13
W badaniach zidentyfikowano różne specyficzne mutacje w genie VWF odpowiedzialne za poszczególne typy choroby:14
- Typ 1: mutacja miejsca splicingowego na końcu eksonu 43 genu VWF (c.7437GA)
- Typ 2: mutacja zmiany sensu (c.1657TG; p.Trp553Gly)
- Typ 3: delecja w eksonie 4 (c.255Cdel) lub mutacja miejsca splicingowego w intronie 16 (Int16GA)
Nabyta choroba von Willebranda
Nabyta choroba von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome, AVWS) jest rzadką postacią choroby, która rozwija się wtórnie do innych stanów chorobowych. W przeciwieństwie do postaci dziedzicznej, AVWS nie jest związana z mutacjami w genie VWF i nie może być przekazana potomstwu.1516
Główne przyczyny nabytej choroby von Willebranda obejmują:171819
- Choroby limfoproliferacyjne i mieloproliferacyjne:
- Przewlekła białaczka limfocytowa
- Białaczka włochatokomórkowa
- Chłoniaki nieziarnicze
- Szpiczak mnogi
- Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)
- Czerwienica prawdziwa
- Nadpłytkowość samoistna
- Nowotwory lite:
- Guz Wilmsa (szybko rosnący guz nerki)
- Rak płuca
- Rak żołądka
- Choroby autoimmunologiczne:
- Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
- Zespół Felty’ego
- Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
- Zaburzenia metaboliczne:
- Niedoczynność tarczycy
- Choroby serca i naczyń:
- Stenoza aortalna
- Ubytek przegrody międzykomorowej
- Urządzenia wspomagające pracę komór (VAD)
- Pozaustrojowe utlenowanie krwi (ECMO)
- Metalowe zastawki serca
- Leki:
- Kwas walproinowy
- Ciprofloksacyna
- Gryzeofulwina
Mechanizmy patofizjologiczne nabytej choroby von Willebranda
Nabyta choroba von Willebranda może rozwijać się w wyniku kilku różnych mechanizmów patofizjologicznych:202122
- Przeciwciała przeciwko czynnikowi von Willebranda – występują głównie w chorobach autoimmunologicznych i dyskrazjach plazmocytów (MGUS, szpiczak mnogi). Przeciwciała wiążą się z czynnikiem vWF, tworząc kompleksy immunologiczne, które są usuwane z krwiobiegu przez układ siateczkowo-śródbłonkowy.
- Adsorpcja czynnika vWF na komórkach nowotworowych – obserwowana w chorobach limfoproliferacyjnych i guzach litych. W przypadku MGUS, nieprawidłowa ekspresja glikoproteiny Ib (głównego receptora płytkowego dla vWF) na nieprawidłowych komórkach plazmatycznych prowadzi do selektywnego wiązania vWF do tych komórek.
- Zwiększony stres ścinający – występuje w chorobach serca (zwłaszcza stenoza aortalna) lub przy stosowaniu urządzeń wspomagających pracę serca. Prowadzi do ścinania wielkocząsteczkowych multimerów vWF lub proteolitycznego rozkładu przez ADAMTS13.
- Zwiększona proteoliza osoczowa vWF – obserwowana w nowotworach mieloproliferacyjnych, zwłaszcza nadpłytkowości samoistnej.
- Zmniejszona synteza vWF – występuje w niedoczynności tarczycy. W tym przypadku produkowany jest prawidłowy strukturalnie vWF, ale w zmniejszonej ilości. Stan ten można odwrócić przez terapię L-tyroksyną.
Czynniki ryzyka
Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju dziedzicznej choroby von Willebranda jest obecność tej choroby w rodzinie. Osoby, których rodzice lub rodzeństwo chorują na vWD, mają zwiększone ryzyko jej wystąpienia, w zależności od typu choroby i sposobu dziedziczenia.2324
W przypadku nabytej choroby von Willebranda, czynnikami ryzyka są schorzenia podstawowe, które mogą prowadzić do jej rozwoju, w tym:25
- Wiek – nabyta choroba von Willebranda występuje częściej u osób starszych, co wiąże się z wyższą częstością występowania chorób nowotworowych i autoimmunologicznych w tej grupie wiekowej.
- Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego – badania sugerują, że istnieje około 12-20% prawdopodobieństwo wystąpienia AVWS u osób z niektórymi nowotworami krwi, takimi jak nadpłytkowość samoistna.
- Choroby autoimmunologiczne – około 30-40% osób z AVWS może mieć współistniejące zaburzenia układu immunologicznego.
- Choroby serca – zwłaszcza stenoza aortalna zwiększa ryzyko AVWS poprzez mechanizm zwiększonego stresu ścinającego.
- Stosowanie określonych leków – kwas walproinowy, ciprofloksacyna i gryzeofulwina mogą prowadzić do rozwoju przemijającej AVWS.
Mechanizm działania czynnika von Willebranda
Aby w pełni zrozumieć patogenezę choroby von Willebranda, należy poznać fizjologiczną funkcję czynnika von Willebranda w procesie hemostazy.2627
Czynnik von Willebranda jest dużą, wielomeryczną glikoproteiną, która pełni dwie kluczowe funkcje w procesie krzepnięcia krwi:28
- Adhezja płytek krwi – vWF umożliwia przyleganie płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka naczyniowego poprzez wiązanie się zarówno z kolagenem śródbłonka, jak i receptorem glikoproteiny Ib (GPIb) na powierzchni płytek krwi. Jest to szczególnie istotne w warunkach wysokiego przepływu krwi, np. w małych naczyniach.
- Stabilizacja czynnika VIII – vWF tworzy kompleks z czynnikiem VIII w krwiobiegu, chroniąc go przed przedwczesną degradacją i przedłużając jego okres półtrwania w osoczu.
Czynnik von Willebranda jest syntezowany przez komórki śródbłonka naczyniowego i megakariocyty (komórki prekursorowe płytek krwi) i jest uwalniany do krwiobiegu jako wielomeryczne struktury o różnej wielkości. Największe multimery vWF są najbardziej aktywne biologicznie.29
Zaburzenia funkcji czynnika von Willebranda w różnych typach choroby
W zależności od typu choroby von Willebranda, zaburzenia czynnika vWF mogą przybierać różne formy:3031
- W typie 1 – występuje zmniejszona ilość czynnika vWF, który jednakże zachowuje prawidłową strukturę i funkcję. Powoduje to łagodne do umiarkowanych zaburzenia krzepnięcia.
- W typie 2 – czynnik vWF jest obecny w prawidłowej lub nieznacznie zmniejszonej ilości, ale wykazuje zaburzenia funkcjonalne, wpływające na jego zdolność do wiązania płytek krwi lub czynnika VIII.
- W typie 3 – czynnik vWF jest praktycznie nieobecny w osoczu, co prowadzi do ciężkich zaburzeń krzepnięcia.
W nabytej chorobie von Willebranda, niedobór lub dysfunkcja czynnika vWF jest spowodowana różnymi mechanizmami, w tym produkcją przeciwciał przeciwko vWF, absorpcją vWF na komórkach nowotworowych lub zwiększoną proteolizą.32
Czynniki wyzwalające objawy
Choroba von Willebranda może pozostawać bezobjawowa przez długi czas, a manifestacja kliniczna jest często wyzwalana przez określone sytuacje zwiększające ryzyko krwawienia:33
- Urazy – nawet niewielkie urazy mogą prowadzić do nadmiernego krwawienia u osób z vWD.
- Zabiegi chirurgiczne – w tym ekstrakcje zębów, które są częstą przyczyną rozpoznawania wcześniej niezdiagnozowanej vWD.
- Menstruacje – kobiety z vWD często doświadczają obfitych i przedłużonych krwawień miesiączkowych (menorrhagia).
- Poród – zwiększone ryzyko krwawienia podczas i po porodzie.
- Przyjmowanie określonych leków – niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty mogą nasilać objawy vWD.
- Stres emocjonalny – w niektórych przypadkach stres może poprzedzać epizody krwawienia u osób z vWD.
W przypadku nabytej choroby von Willebranda, objawy krwawienia mogą się pojawić lub nasilić w przebiegu choroby podstawowej lub po wprowadzeniu leczenia, które wpływa na czynnik vWF.34
Podsumowanie etiologii choroby von Willebranda
Choroba von Willebranda, najczęstsze dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi, jest spowodowana ilościowym lub jakościowym niedoborem czynnika von Willebranda – kluczowego białka uczestniczącego w procesie hemostazy. Dziedziczna forma choroby wynika z mutacji w genie VWF na chromosomie 12 i może być przekazywana w sposób autosomalny dominujący (typ 1 i większość podtypów typu 2) lub autosomalny recesywny (typ 3 i podtyp 2N).353637
Nabyta choroba von Willebranda rozwija się natomiast wtórnie do innych stanów chorobowych, w tym chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, chorób autoimmunologicznych, chorób serca i naczyń oraz pod wpływem niektórych leków. W jej patogenezie kluczową rolę odgrywają mechanizmy prowadzące do zwiększonego usuwania lub proteolitycznej degradacji czynnika vWF.38
Zrozumienie etiologii i patogenezy choroby von Willebranda jest kluczowe dla prawidłowej diagnostyki i leczenia, a także poradnictwa genetycznego dla pacjentów i ich rodzin.39
| Typ choroby von Willebranda | Dziedziczenie | Częstość występowania | Charakterystyka | Poziom/funkcja vWF |
|---|---|---|---|---|
| Typ 1 | Autosomalnie dominujące | Około 75% przypadków | Częściowy niedobór ilościowy | 20-50% wartości prawidłowych |
| Typ 2A | Autosomalnie dominujące | 10-15% przypadków | Zmniejszona adhezja płytek krwi | Brak wielkocząsteczkowych multimerów |
| Typ 2B | Autosomalnie dominujące | Rzadki | Zwiększone powinowactwo do GPIb | Małopłytkowość, brak wielkocząsteczkowych multimerów |
| Typ 2M | Autosomalnie dominujące | Rzadki | Zmniejszona aktywność zależna od płytek | Prawidłowa struktura multimeru |
| Typ 2N | Autosomalnie recesywne | Rzadki | Zmniejszone wiązanie czynnika VIII | Niski poziom czynnika VIII |
| Typ 3 | Autosomalnie recesywne | Rzadki (1-5% przypadków) | Całkowity brak czynnika vWF | Niewykrywalny poziom vWF |
| Nabyta vWD | Niedziedziczna | Bardzo rzadka | Wtórna do innych chorób lub leków | Zmienny poziom/funkcja vWF |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.