Artretyzm – Patofizjologia i mechanizm

Artretyzm
Patofizjologia i mechanizm

Reumatoidalne zapalenie stawów (artretyzm) to przewlekła choroba autoimmunologiczna, w której kluczową rolę odgrywają czynniki genetyczne (zwłaszcza geny HLA-DR1 i HLA-DR4, zwiększające ryzyko 4-6-krotnie), środowiskowe (np. dym papierosowy, infekcje, dysbioza jelitowa) oraz immunologiczne. Patogeneza obejmuje aktywację limfocytów T CD4+, produkcję autoprzeciwciał (RF, ACPA) oraz nadprodukcję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1 i IL-6, które indukują degradację chrząstki i kości przez fibroblastopodobne komórki synowialne, osteoklasty i makrofagi. Epigenetyczne zmiany, w tym trwałe modyfikacje metylacji DNA w fibroblastopodobnych komórkach synowialnych, utrwalają agresywny fenotyp zapalny. Wczesne wykrycie ACPA, obecnych nawet na lata przed objawami, umożliwia identyfikację pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby.

Patogeneza artretyzmu (reumatoidalnego)

Rola czynników genetycznych
Czynniki środowiskowe i epigenetyczne
Inicjacja i autoimmunizacja
Rola układu odpornościowego
Cytokiny i mediatory zapalne
Mechanizm uszkodzenia stawów
Fazy progresji choroby
Nowe kierunki badawcze

Znaczenie kliniczne patogenezy dla terapii
Wnioski końcowe

Kolejne rozdziały

Patogeneza artretyzmu (reumatoidalnego)

Artretyzm (reumatoidalne zapalenie stawów) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się zapaleniem błony maziowej, prowadzącym do uszkodzenia stawów oraz destrukcji tkanki zewnątrzkomórkowej. To schorzenie zapalne powstaje w wyniku złożonej interakcji między czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i immunologicznymi, które razem przyczyniają się do rozwoju i ekspresji choroby.¹²³

Rola czynników genetycznych

Genetyka odgrywa istotną rolę w patogenezie artretyzmu, chociaż jej udział stanowi tylko część etiologii choroby. Najbardziej znaczącym czynnikiem genetycznym związanym z artretyzmem są geny kodujące antygeny HLA-DR, szczególnie HLA-DR1 i HLA-DR4, znane również jako epitopy wspólne (shared epitopes, SE).¹²⁴ Osoby posiadające kopie tych genów mają 4-6-krotnie wyższe ryzyko zachorowania. Zidentyfikowano również ponad 100 innych wariantów genów związanych ze zwiększonym ryzykiem, chociaż ich względny wkład jest znacznie mniejszy niż w przypadku HLA-DR.²

Warto zauważyć, że brak pełnej zgodności w występowaniu choroby u bliźniąt jednojajowych sugeruje, że wpływy niekodujące (epigenetyczne) mogą również wpływać na ryzyko i ciężkość artretyzmu.¹⁵

Czynniki środowiskowe i epigenetyczne

Czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na dym papierosowy, infekcje czy dysbioza mikrobioty jelitowej, odgrywają kluczową rolę w inicjacji procesu chorobowego.³⁶ Stres środowiskowy może być odzwierciedlony w genomie jako zmienione znaczniki epigenetyczne, co przyczynia się do regulacji genów i mechanizmów chorobowych.¹

Badania nad metylacją DNA sugerują, że komórki błony maziowej, zwłaszcza fibroblastopodobne synowickie, są naznaczone w artretyzmie znacznikami epigenetycznymi, co powoduje przyjęcie przez nie agresywnego fenotypu.¹⁷ Ten profil metylacji jest stabilny i utrzymuje się w hodowli przez co najmniej siedem pasaży, sugerując trwałe „odciśnięcie” raczej niż przejściową zmianę.⁷

Inicjacja i autoimmunizacja

Początkowe etapy choroby prawdopodobnie obejmują czynniki środowiskowe oddziałujące na powierzchnie śluzówek, takie jak ekspozycja na dym papierosowy w drogach oddechowych. Wywołuje to aktywację peptydyloargininodeaminaz (PAD), które mogą modyfikować peptydy poprzez przekształcenie argininy w cytrulinę.³⁸

Zmodyfikowane białka są następnie prezentowane limfocytom T po przetworzeniu przez komórki prezentujące antygen (APC), takie jak komórki dendrytyczne (DC). To prowadzi do produkcji przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom (ACPA), które są wysoce specyficzne (98%) dla artretyzmu i mogą być wykrywane na lata przed wystąpieniem objawów stawowych.³⁵⁴

Rola układu odpornościowego

Artretyzm najlepiej charakteryzuje się jako choroba immunologicznie zapośredniczona (IMID). W jej patogenezie uczestniczą zarówno komórki odporności wrodzonej, jak i nabytej.²⁹

Limfocyty T i B

Limfocyty T odgrywają centralną rolę w procesie chorobowym. Błona maziowa w artretyzmie jest bogata w cząsteczki MHC klasy II, komórki prezentujące antygen oraz limfocyty T CD4+. Aktywowane limfocyty T promują progresję choroby, indukując wydzielanie cytokin prozapalnych (szczególnie TNF-α) przez makrofagi i komórki błony maziowej w sposób zależny od kontaktu.¹⁰

Rola limfocytów B została wyraźnie wykazana dzięki skuteczności rytuksymabu, który eliminuje krążące limfocyty B. Komórki B uczestniczą w patogenezie artretyzmu produkując autoprzeciwciała, szczególnie czynnik reumatoidalny (RF) i przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom (ACPA). Te autoprzeciwciała tworzą kompleksy immunologiczne, które nasilają odpowiedź zapalną i przyczyniają się do uszkodzenia stawów.⁵¹¹

Makrofagi i neutrofile

Makrofagi są bogatym źródłem i głównymi producentami cytokin prozapalnych, w tym TNF, IL-1, IL-6, IL-8 i GM-CSF. Odgrywają kluczową rolę w patogenezie artretyzmu, przyczyniając się do utrzymywania się stanu zapalnego poprzez produkcję dodatkowych cytokin prozapalnych i enzymów, takich jak metaloproteinazy macierzy (MMP), które degradują tkanki stawowe.⁵¹¹

Neutrofile w płynie maziowym znajdują się w stanie aktywowanym, uwalniając reaktywne formy tlenu, które depolimeryzują kwas hialuronowy i inaktywują endogenne inhibitory proteaz, sprzyjając tym samym uszkodzeniu stawu.⁵

Cytokiny i mediatory zapalne

Jedną z najważniejszych grup mediatorów w artretyzmie są cytokiny. Najbardziej znaczące z nich to TNF-α, IL-1 i IL-6. Odgrywają one kluczową rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesów zapalnych i destrukcyjnych w stawie dotkniętym chorobą.²¹²

Ekspresja cyklooksygenazy-2 i indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), a tym samym produkcja prostaglandyn (PG) i NO, są regulowane przez cytokiny. PGE2 i NO dodatkowo promują stan zapalny i prawdopodobnie uczestniczą w mechanizmach destrukcyjnych w stawie reumatoidalnym.¹²

W niektórych systemach eksperymentalnych efekty IL-1 i TNF-α wydają się synergistyczne, a odpowiednio jednoczesne hamowanie obu cytokin zapewnia większe niż addytywne działanie przeciwartretyczne.¹²

Mechanizm uszkodzenia stawów

Progresywne niszczenie stawów w artretyzmie obejmuje erozję chrząstki i kości. Aktywowane fibroblasty błony maziowej i osteoklasty przyczyniają się do tego procesu, napędzanego przez cytokiny prozapalne i czynniki wzrostu obecne w mikrośrodowisku zapalnego stawu.¹³

Choroba postępuje tworząc tkankę ziarnistą na krawędziach błony maziowej, pannus z rozległą angiogenezą i enzymami powodującymi uszkodzenie tkanek. Fibroblastopodobne synowickie odgrywają znaczącą rolę w tych procesach patogennych. Błona maziowa grubieje, chrząstka i leżąca pod nią kość ulegają dezintegracji, a staw ulega pogorszeniu.¹⁴

Chondrocyty, podobnie jak fibroblasty błony maziowej, są aktywowane przez IL-1 i TNF do wydzielania enzymów proteolitycznych. Mogą więc przyczyniać się do rozpuszczania własnej macierzy chrząstkowej, wyjaśniając tym samym postępujące zwężanie przestrzeni stawowych widoczne radiograficznie w tej chorobie.⁵

Fazy progresji choroby

Można wyróżnić trzy fazy progresji artretyzmu:¹⁴

Faza inicjacji (spowodowana niespecyficznym zapaleniem)
Faza amplifikacji (spowodowana aktywacją limfocytów T)
Przewlekła faza zapalna, z uszkodzeniem tkanek wynikającym z działania cytokin IL-1, TNF-alfa i IL-6

¹⁴

Nowe kierunki badawcze

Badania nad patogenezą artretyzmu wciąż trwają, ze szczególnym uwzględnieniem mikrobioty jelitowej i jej potencjalnego wpływu na rozwój choroby. Niektóre badania wykazały zmienioną mikrobiotę jelitową u pacjentów z artretyzmem, co sugeruje, że dysbioza może odgrywać rolę w inicjacji choroby.¹⁵¹⁶

Niedawne badania wykazały również zwiększoną przepuszczalność jelitową u osób z ryzykiem zachorowania na artretyzm, a przywrócenie homeostazy jelitowej zmniejsza ciężkość zapalenia stawów w modelach doświadczalnych.¹⁷

Ponadto, identyfikacja nowych mechanizmów regulacyjnych, takich jak rola czynnika transkrypcyjnego Nrf2 w reumatoidalnym zapaleniu stawów, może prowadzić do odkrycia nowych celów terapeutycznych.¹⁸¹⁹

Znaczenie kliniczne patogenezy dla terapii

Zrozumienie złożonych mechanizmów patogenezy artretyzmu ma kluczowe znaczenie dla opracowywania ukierunkowanych terapii, które mogą modulować odpowiedź immunologiczną, łagodzić stan zapalny i zapobiegać uszkodzeniom stawów.¹³

Wprowadzenie ukierunkowanej terapii biologicznej dostarczyło dowodów empirycznych, że wiele różnych szlaków immunologicznych i zapalnych przyczynia się do rozwoju choroby.² Blokowanie poszczególnych cytokin, takich jak TNF-α czy IL-6, skutkuje kliniczną poprawą i zmniejszoną progresją radiograficzną u pacjentów z aktywnym artretyzmem.¹²

Nieodwracalna utrata chrząstki stawowej i kości rozpoczyna się wkrótce po wystąpieniu artretyzmu, a wczesne interwencje mogą poprawić długoterminowe wyniki.³⁸ Dlatego też istnieje potrzeba dalszych badań nad patogenezą artretyzmu, aby opracować bardziej skuteczne metody leczenia tej choroby.

Czynnik	Rola w patogenezie artretyzmu	Potencjalny cel terapeutyczny
TNF-α	Kluczowa cytokina prozapalna, stymulująca produkcję innych cytokin, aktywację synowickich fibroblastów i degradację macierzy	Inhibitory TNF-α (np. infliksymab, etanercept)
IL-1	Stymuluje produkcję metaloproteinaz, aktywuje osteoklasty, promuje degradację chrząstki	Antagoniści receptora IL-1 (np. anakinra)
IL-6	Indukuje produkcję białek ostrej fazy, aktywuje limfocyty B i T, promuje angiogenezę	Inhibitory IL-6 (np. tocilizumab)
Limfocyty B	Produkcja autoprzeciwciał, prezentacja antygenów, produkcja cytokin	Terapia deplecji limfocytów B (np. rytuksymab)
Kinazy JAK	Transdukcja sygnału cytokin prozapalnych	Inhibitory JAK (np. tofacytynib, baricitynib)
CD45RC+	Komórki T i B podtrzymujące odpowiedź autoimmunologiczną	Przeciwciała anty-CD45RC (np. ABO21009)

Wnioski końcowe

Artretyzm (reumatoidalne zapalenie stawów) jest złożoną chorobą autoimmunologiczną, której patogeneza obejmuje wzajemne oddziaływanie czynników genetycznych, środowiskowych i immunologicznych. Proces chorobowy charakteryzuje się aktywacją komórek odpornościowych, produkcją cytokin prozapalnych i uszkodzeniem tkanek stawowych.⁹⁶

Badania nad patogenezą artretyzmu doprowadziły do opracowania skutecznych terapii biologicznych ukierunkowanych na konkretne mediatory zapalne, takie jak TNF-α, IL-1 i IL-6. Jednakże, znacząca część pacjentów nie odpowiada skutecznie na obecne terapie, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w celu lepszego zrozumienia mechanizmów choroby i opracowania nowych leków.²⁰

Postępy w epigenetyce, genomice i badaniach nad mikrobiotą jelitową otwierają nowe perspektywy dla zrozumienia patogenezy artretyzmu i mogą prowadzić do opracowania bardziej precyzyjnych i skutecznych terapii w przyszłości.⁷²¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS: THE INTERSECTION OF GENETICS AND EPIGENETICS
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6116585/
Rheumatoid arthritis is a synovial inflammatory disease marked by joint infiltration by immune cells and damage to the extracellular matrix. […] Although genetics plays a critical role in heritability and its pathogenesis, the relative lack of disease concordance in identical twins suggests that noncoding influences can affect risk and severity. […] Environmental stress, which can be reflected in the genome as altered epigenetic marks, also contributes to gene regulation and contributes to disease mechanisms. […] Studies on DNA methylation suggest that synovial cells, most notably fibroblast-like synoviocytes, are imprinted in rheumatoid arthritis with epigenetic marks and subsequently assume an aggressive phenotype. […] Genetics clearly plays a role in the etiology and pathogenesis of RA.
#2 RA Pathophysiology • Johns Hopkins Arthritis Center
https://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/ra-pathophysiology-2/
Rheumatoid arthritis is best characterized as an immune mediated inflammatory disease (IMID). […] The introduction of targeted biological therapy has provided experiential rather than experimental evidence that multiple different immunological and inflammatory pathways are operative. […] The mechanisms to citrullination that lead to RA remain unclear. […] Upon encounter with antigen in the context of MHC on an antigen presenting cell, a T lymphocyte is positioned for 3 possible fates: activation, anergy/tolerance, or apoptosis (death). […] One of the most important group of mediators in RA are cytokines. The most prominent of these are TNF, IL-1, and IL-6. […] The intense cellular infiltrate is accompanied by new blood vessel growth (angiogenesis). In RA, the hypertrophied synovium (also called pannus) invades and erodes contiguous cartilage and bone.
#2 PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS: THE INTERSECTION OF GENETICS AND EPIGENETICS
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6116585/
A specific sequence known as the susceptibility epitope in the beta chain of HLA-DR is associated with increased risk and increased severity of RA. […] The contribution of HLA-DR, although prominent, is still relatively modest. […] Individuals with copies of this gene have a 4- to 6-fold increase in risk. […] More than 100 other gene variants have been associated with increased risk of RA, although relative contributions are much lower than HLA-DR. […] A few years ago, we hypothesized that epigenetics is a crucial link between genetics and disease risk in RA. […] Epigenetics is defined as heritable changes in the genome that are independent of the DNA sequence. […] The epigenetic changes do not alter the sequence of nucleotides in DNA; instead, they decorate the DNA in a highly organized fashion to control how cells behave.
#3 Pathogenesis of rheumatoid arthritis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis
Pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) is complex, with multiple genetic, environmental, immunologic, and other factors contributing to the development and expression of disease. […] The initial steps likely involve environmental triggers at mucosal surfaces, such as exposure to cigarette smoke in the airway. Peptidyl arginine deiminases (PADs) are induced and can modify peptides by converting arginine to citrulline. Modified proteins, in turn, are presented to T cells after being processed by antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells (DCs). […] Anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs) and cytokines gradually increase in the circulation in the years before RA symptoms occur. While the immediate events that lead to synovitis are not known, it likely involves a second „hit,” such as formation of immune complexes that increase vascular permeability in the synovium and activate synovial cells. Small-molecule mediators of inflammation, autoantibodies, cytokines, growth factors, chemokines, and matrix metalloproteinases (MMPs) subsequently contribute to the initiation and perpetuation of arthritis. […] Irreversible loss of articular cartilage and bone begins soon after the onset of RA, and early interventions can improve long-term outcomes.
#4 Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies | Bone Research
https://www.nature.com/articles/s41413-018-0016-9
There are two major subtypes of RA according to the presence or absence of anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs). […] The ACPA-positive subset of RA has a more aggressive clinical phenotype compared to ACPA-negative subset of RA. […] It is reported that ACPA-negative RA has different genetic association patterns and differential responses of immune cells to citrullinated antigens from those of ACPA-positive subset. […] The appearance of ACPA is now widely used to diagnose and predict RA due to its high specificity (97%) in clinical practice. […] ACPA production has been associated with genetic and environmental factors. […] The strongest genetic risk factor associated with ACPA-positive RA is found in genes encoding HLA-DR, especially HLA-DR1 and HLA-DR4, also known as shared epitopes (SEs).
#5 RA Pathophysiology • Johns Hopkins Arthritis Center
https://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/ra-pathophysiology-2/
The search for an elusive single trigger for RA has been ongoing for many years. […] The fact that there is not perfect genetic concordance implicates other factors in disease development. […] The presence of anti-CCP are 98% specific for the diagnosis of rheumatoid arthritis; however, not all patients with RA will develop anti-CCP antibodies. […] The role of B cells in RA has been clearly demonstrated with the efficacy of rituximab which eliminates circulating B cells, though with limited impact on autoantibody formation. […] Macrophages are rich sources and major producers of proinflammatory cytokines including TNF, IL-1, IL-6, IL-8, and GMCSF. […] Neutrophils in the synovial fluid are in an activated state, releasing oxygen-derived free radicals that depolymerize hyaluronic acid and inactivate endogenous inhibitors of proteases, thus promoting damage to the joint. […] Chondrocytes, like synovial fibroblasts, are activated by IL1 and TNF to secrete proteolytic enzymes. They may, therefore, contribute to the dissolution of their own cartilage matrix, thus explaining the progressive narrowing of joint spaces seen radiographically in this disease.
#6 Rheumatoid arthritis (RA): mechanism of action! – Modern Medical Laboratory Journal
https://modernmedlab.com/find-1.15.185.en.html
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disorder characterized by inflammation and joint destruction. The underlying mechanisms of RA involve a complex interplay between genetic factors, environmental triggers, and dysregulated immune responses. […] The development of RA is influenced by genetic predisposition, with certain human leukocyte antigen (HLA) alleles, such as HLA-DRB1, being strongly associated with the disease. Environmental factors, such as smoking and certain infections, also contribute to disease susceptibility. […] In RA, the synovial tissue lining the joints becomes inflamed, leading to a cascade of events. Initially, activated immune cells, particularly T-cells, infiltrate the synovium and release pro-inflammatory cytokines like tumor necrosis factor-alpha (TNF-), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6). These cytokines promote the recruitment and activation of other immune cells, including macrophages and B-cells.
#7 PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS: THE INTERSECTION OF GENETICS AND EPIGENETICS
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6116585/
It is likely that these mechanisms contribute to many complex human diseases, most notably autoimmune diseases such as RA. […] Our studies in epigenetics or RA initially focused on DNA methylation. […] The mechanism of aggressive behavior is not fully defined but could involve somatic mutations in genes such as the p53 tumor suppressor gene, abnormal SUMOylation, or dysregulation of genes such as PTEN and sentrin. […] The methylation signature observed in RA was stable and persisted in culture for up to seven passages, suggesting that the cells are imprinted rather than transiently altered. […] The key variations between early and late RA involve integrin, PDGF and Wnt/-catenin signaling pathways. […] Understanding the epigenetics of autoimmunity and RA is only in its infancy. […] The goal of these studies is not to identify targets that one could glean from reading the literature. Instead, the data will be used to find unexpected genes and pathways that can be leveraged.
#8 Pathogenesis of rheumatoid arthritis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print
Pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) is complex, with multiple genetic, environmental, immunologic, and other factors contributing to the development and expression of disease. Although the precise etiology of RA remains uncertain, environmental and genetic influences can interact and trigger adaptive responses associated with autoimmunity long before the onset of clinical symptoms. The initial steps likely involve environmental triggers at mucosal surfaces, such as exposure to cigarette smoke in the airway. Peptidyl arginine deiminases (PADs) are induced and can modify peptides by converting arginine to citrulline. Modified proteins, in turn, are presented to T cells after being processed by antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells (DCs). […] Anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs) and cytokines gradually increase in the circulation in the years before RA symptoms occur. While the immediate events that lead to synovitis are not known, it likely involves a second „hit,” such as formation of immune complexes that increase vascular permeability in the synovium and activate synovial cells. Small-molecule mediators of inflammation, autoantibodies, cytokines, growth factors, chemokines, and matrix metalloproteinases (MMPs) subsequently contribute to the initiation and perpetuation of arthritis. Synovial inflammation also activates mesenchymal cells in the joint that can exhibit aggressive behavior and can invade and destroy cartilage while osteoclasts damage subchondral bone. Irreversible loss of articular cartilage and bone begins soon after the onset of RA, and early interventions can improve long-term outcomes.
#9 Understanding the Molecular Mechanisms Underlying the Pathogenesis of Arthritis Pain Using Animal Models
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7013391/
Arthritis, including osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA), is the leading cause of years lived with disability (YLD) worldwide. […] The elucidation of the mechanism underlying the pathogenesis of pain in arthritis has lagged behind other areas, such as inflammation control and regulation of autoimmunity. […] Recent advances in animal experimentation and molecular biology have led to significant progress in our understanding of arthritis pain. […] This review discusses biological and molecular mechanisms underlying the pathogenesis of arthritis pain determined in animal models of OA and RA, along with the methodologies used. […] Pain is the cardinal symptom of both OA and RA, which directly affects the decision to seek medical care. […] The development of effective therapeutics for optimal pain management has lagged behind other areas, such as inflammation control and the regulation of autoimmunity, which is partially responsible for the current epidemic of opioid and narcotic abuse.
#10 Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis | Thermo Fisher Scientific – PL
https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/antibodies/antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/cell-signaling-pathways/pathogenesis-rheumatoid-arthritis.html
The etiology of RA also involves abnormal presentation of self antigen(s) by APCs (antigen-presenting cells) and activation of autoreactive T-cells. T lymphocytes play a central role in the disease process. The rheumatoid synovial membrane is rich in MHC Class-II, APCs, and CD4+ T-cells. However, it is not clear whether T-cell activation occurs before entry to the tissue, during transendothelial migration, or in the synovium. APCs require signals from activated T-cells for their differentiation and maturation; this subsequently enables APCs to activate newly arrived T-cells in a specific or unspecific manner in the local inflammation. Activated T-cells promote the disease progression by inducing the secretion of pro-inflammatory cytokines (in particular, TNF-Alpha) from macrophages and synovial cells in a contact-dependent manner.
#11 Rheumatoid arthritis (RA): mechanism of action! – Modern Medical Laboratory Journal
https://modernmedlab.com/find-1.15.185.en.html
Macrophages play a crucial role in RA pathogenesis. They contribute to persistent inflammation by producing additional pro-inflammatory cytokines and enzymes, such as matrix metalloproteinases (MMPs), which degrade joint tissues. Moreover, macrophages activate fibroblast-like synoviocytes, leading to synovial hyperplasia and pannus formation, a destructive tissue mass that invades and damages the joints. […] B-cells also participate in the pathogenesis of RA by producing autoantibodies, specifically rheumatoid factors (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs). These autoantibodies form immune complexes that further perpetuate the inflammatory response and contribute to joint damage. […] The dysregulated immune response in RA is also characterized by a disruption in the balance of regulatory T-cells and effector T-cells. This imbalance results in a loss of self-tolerance and the perpetuation of the autoimmune response.
#12 The pathogenesis of rheumatoid arthritis: pivotal cytokines involved in bone degradation and inflammation. | The Journal of Rheumatology
https://www.jrheum.org/content/65/3
Proinflammatory cytokines, notably interleukin 1 (IL-1) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), play an important role in initiating and perpetuating inflammatory and destructive processes in the rheumatoid joint. […] The expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase (iNOS) and thereby production of prostaglandins (PG) and NO are regulated by cytokines. […] PGE2 and NO further promote inflammation and likely participate in destructive mechanisms in the rheumatoid joint. […] In some experimental systems, the effects of IL-1 and TNF-alpha appear synergistic, and correspondingly, concomitant inhibition of both cytokines provides greater than additive antiarthritic effects. […] However, in patients with active rheumatoid arthritis, blockade of either cytokine results in clinical improvement and less radiographic progression.
#13 Rheumatoid arthritis (RA): mechanism of action! – Modern Medical Laboratory Journal
https://modernmedlab.com/find-1.15.185.en.html
The progressive joint destruction in RA involves the erosion of cartilage and bone. Activated synovial fibroblasts and osteoclasts contribute to this process, driven by the pro-inflammatory cytokines and growth factors present in the inflamed joint microenvironment. […] Understanding the intricate mechanisms involved in rheumatoid arthritis is essential for the development of targeted therapies that can modulate the immune response, alleviate inflammation, and prevent joint damage.
#14 Rheumatoid arthritis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Rheumatoid_arthritis
The clinical manifestations of disease are primarily inflammation of the synovial membrane and joint damage, and the fibroblast-like synoviocytes play a key role in these pathogenic processes. Three phases of progression of RA are an initiation phase (due to non-specific inflammation), an amplification phase (due to T cell activation), and chronic inflammatory phase, with tissue injury resulting from the cytokines, IL1, TNF-alpha, and IL6. […] The disease progresses by forming granulation tissue at the edges of the synovial lining, pannus with extensive angiogenesis and enzymes causing tissue damage. The fibroblast-like synoviocytes have a prominent role in these pathogenic processes. The synovium thickens, cartilage and underlying bone disintegrate, and the joint deteriorates, with raised calprotectin levels serving as a biomarker of these events.
#15 Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies | Bone Research
https://www.nature.com/articles/s41413-018-0016-9
The environment acts as a triggering factor for ACPA production in RA and the epigenetic regulation combines environment with genes. […] Gene-environment interaction influences the reactivity of autoantibodies to citrullinated antigens in RA. […] ACPAs can be detected long before the onset of the joint symptoms. […] The intestinal tract is another mucosal organ implicated in the pathogenesis of RA because dysbiosis in RA patients can result from the abundance of certain rare bacterial lineages. […] It is well documented that gut microbiota may contribute to the pathogenesis of RA via multiple molecular mechanisms. […] The critical solution to the puzzle is the association between the discovered genes and ACPA production. […] The production of ACPA reflects break of immunological tolerance.
#16
https://link.springer.com/article/10.1007/s11926-024-01135-y
Host-microbiome interactions have been implicated in the pathophysiology of rheumatoid arthritis (RA), but the data linking specific microbes to RA is largely associative. […] Several candidate bacterial species and antigens that may trigger the conversion of an anti-bacterial to an autoimmune response have been recently identified. Additional studies have identified microbial metabolic pathways that are altered in RA. Some of these microbial species and metabolic pathways have been validated in mouse models to induce RA-like immune responses, providing initial evidence of specific mechanisms by which the microbiota contributes to the development of RA. […] Several microbial species, antigens, and metabolites have been identified as potential contributors to RA pathophysiology. Further interrogation and validation of these pathways may identify novel biomarkers of or therapeutic avenues for RA.
#17
https://link.springer.com/article/10.1007/s11926-024-01135-y
Microbial dysbiosis in this study was associated with tryptophan catabolism to indole, which resulted in increased arthritis severity, Th17 cell expansion, and pathogenic autoantibody formation in collagen-induced arthritis. […] This study describes multiple changes in the circulating metabolome of patients with RA, including that of the tryptophan pathway. […] This study describes increased intestinal permeability in individuals at risk for and with RA, and restoring intestinal homeostasis reduces arthritis severity in collagen-induced arthritis. […] In this study, outer membrane vesicles from F. nucleatum were identified in the synovial fluid of individuals with RA, and colonization of mice with F. nucleatum could enhance collagen-induced arthritis.
#18 Mechanism of action of Nrf2 and its related natural regulators in rheumatoid arthritis | Journal of Orthopaedic Surgery and Research | Full Text
https://josr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13018-024-05221-w
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by synovitis that can lead to joint deformities. […] The pathogenesis of RA is multifaceted, and a clear consensus in clinical research is lacking. However, most researchers consider it an autoimmune disease whose pathogenesis is linked to genetic susceptibility, environmental factors, immune system dysregulation, infections, and the gut microbiota. […] Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a crucial redox-sensitive transcription factor that plays a significant role in the body’s antioxidant defence system. […] Extensive research on the Nrf2 signalling pathway has revealed its involvement in various chronic diseases, including RA, where disruptions in the Nrf2 signalling pathway have been observed. […] Given the urgent need to deepen our understanding of RA pathogenesis and explore new therapeutic avenues, targeting Nrf2 has emerged as a promising strategy.
#19 Mechanism of action of Nrf2 and its related natural regulators in rheumatoid arthritis | Journal of Orthopaedic Surgery and Research | Full Text
https://josr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13018-024-05221-w
The development of traditional Chinese medicine and natural products has shown potential in targeting Nrf2 for RA treatment. […] The activation of target genes and the regulation of phase II detoxification enzymes, antioxidant enzymes, and drug transporters via the Keap1-Nrf2-ARE signalling pathway play crucial roles in mitigating oxidative damage and maintaining cellular homeostasis. […] In patients with rheumatoid arthritis (RA), however, Nrf2 dysfunction leads to exacerbated oxidative damage and inflammatory responses. […] The lack of protective effects of Nrf2 may exacerbate RA symptoms, ultimately impacting the quality of life of patients. […] These findings imply that Nrf2 activation exerts a substantial antiarthritic effect on SKG mice with RA. […] The upregulation of Nrf2 expression appears to exert an anti-inflammatory effect on RA.
#20 Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies | Bone Research
https://www.nature.com/articles/s41413-018-0016-9
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic autoimmune disease that primarily affects the lining of the synovial joints and is associated with progressive disability, premature death, and socioeconomic burdens. A better understanding of how the pathological mechanisms drive the deterioration of RA progress in individuals is urgently required in order to develop therapies that will effectively treat patients at each stage of the disease progress. […] Here we dissect the etiology and pathology at specific stages: (i) triggering, (ii) maturation, (iii) targeting, and (iv) fulminant stage, concomitant with hyperplastic synovium, cartilage damage, bone erosion, and systemic consequences. […] Despite this, a significant proportion of RA patients do not effectively respond to the current therapies and thus new drugs are urgently required. This review discusses recent advances of our understanding of RA pathogenesis, disease modifying drugs, and provides perspectives on next generation therapeutics for RA.
#21
https://www.healio.com/news/rheumatology/20250220/advances-in-rheumatoid-arthritis-pathogenesis-nothing-short-of-extraordinary
Researchers understanding of the pathogenesis of rheumatoid arthritis has grown considerably in recent years, laying the groundwork that may inform a new generation of therapeutic targets and therapies. […] Advances made in the genomics of RA since the early 2000s have been nothing short of extraordinary, with a large number of genetic variations now known to contribute to disease susceptibility. […] Two key data sets published in recent years have set the stage not only for increasing investigation into RA pathogenesis, but also for the therapeutic targets that may ultimately result. […] In a 2022 paper published in Immunity, Alivernini and colleagues painted a broad picture of the current understanding of RA pathogenesis. […] Epigenetic alterations, post-translational modifications, glycosylation, autophagy, and T-cells are all involved in RA pathogenesis, according to the findings.