Alergie
Patofizjologia i mechanizm
Alergie są schorzeniami systemowymi wynikającymi z nieprawidłowej, nadmiernej odpowiedzi układu immunologicznego na nieszkodliwe dla większości alergenów. Patogeneza obejmuje fazę sensytyzacji, w której komórki dendrytyczne prezentują antygen limfocytom TH2, prowadząc do produkcji specyficznych przeciwciał IgE, które wiążą się z receptorami FcεRI na komórkach tucznych. Ponowna ekspozycja na alergen powoduje degranulację mastocytów i uwolnienie mediatorów zapalnych, głównie histaminy, leukotrienów i cytokin (IL-4, IL-5, IL-13), co wywołuje natychmiastową reakcję alergiczną oraz późną fazę z udziałem eozynofilów i innych komórek zapalnych. W patogenezie kluczową rolę odgrywają także predyspozycje genetyczne, środowisko, mikrobiota jelitowa oraz zaburzenia równowagi immunologicznej między komórkami TH1 i TH2. Fenotypy kliniczne obejmują alergiczny nieżyt nosa, astmę alergiczną, atopowe zapalenie skóry i alergię pokarmową, z różnorodnością mechanizmów molekularnych i immunopatologicznych.
- Patogeneza alergii
- Mechanizm reakcji alergicznej
- Faza sensytyzacji
- Faza efektorowa – wczesna i późna odpowiedź alergiczna
- Rola komórek i mediatorów w odpowiedzi alergicznej
- Czynniki wpływające na patogenezę alergii
- Heterogenność patogenezy chorób alergicznych
- Implikacje dla interwencji terapeutycznych
- Nowe odkrycia w patogenezie alergii
- Podsumowanie
Patogeneza alergii
Alergie to schorzenia systemowe spowodowane zaburzeniem funkcjonowania układu immunologicznego. Są one wynikiem nieprawidłowej, nadmiernej reakcji układu odpornościowego na substancje, które dla większości osób są nieszkodliwe, nazywane alergenami12. Mechanizm patogenetyczny chorób alergicznych jest złożony i obejmuje wiele czynników, w tym środowisko matczyno-płodowe, środowisko życia, predyspozycje genetyczne, czynniki epigenetyczne oraz stan układu odpornościowego organizmu34.
Historia rodzinna alergii jest najważniejszym pojedynczym czynnikiem, który zwiększa ryzyko rozwoju chorób alergicznych5. Osoby z predyspozycjami genetycznymi do atopii (genetyczna skłonność do wytwarzania przeciwciał IgE w odpowiedzi na alergeny) mają podwyższone poziomy IgE i eozynofilów we krwi6.
Mechanizm reakcji alergicznej
Reakcje alergiczne są inicjowane, gdy alergeny krzyżowo łączą się z preformowanymi przeciwciałami IgE związanymi z receptorami o wysokim powinowactwie FcεRI na powierzchni komórek tucznych (mastocytów)7. W początkowych stadiach alergii, reakcja nadwrażliwości typu I przeciwko alergenowi napotkanemu po raz pierwszy i prezentowanemu przez profesjonalną komórkę prezentującą antygen powoduje odpowiedź limfocytów TH2, które produkują cytokinę zwaną interleukiną-4 (IL-4)8.
Mechanizm rozwoju alergii można podzielić na dwa główne etapy: fazę sensytyzacji i fazę efektorową.
Faza sensytyzacji
Gdy osoby predysponowane genetycznie do atopii napotykają alergeny, dochodzi do procesu sensytyzacji (uczulenia). Komórki dendrytyczne wychwytują i przetwarzają alergeny, przekazując informacje o antygenie limfocytom T pomocniczym, co prowadzi do zaburzenia równowagi immunologicznej i polaryzacji w kierunku odpowiedzi TH29. Te specyficzne dla antygenu komórki TH2 prezentują informacje o alergenie limfocytom B i kierują ich różnicowanie w kierunku komórek plazmatycznych wytwarzających specyficzne dla alergenu przeciwciała IgE10.
Wytwarzane przeciwciała IgE wiążą się z receptorami o wysokim powinowactwie (FcεRI) na powierzchni komórek tucznych, co prowadzi do ich uczulenia11. Ta pierwsza faza, znana jako „sensytyzacja”, nie powoduje jeszcze żadnych objawów12.
Faza efektorowa – wczesna i późna odpowiedź alergiczna
Gdy uczulone komórki tuczne są ponownie eksponowane na specyficzne alergeny, dochodzi do ich aktywacji i degranulacji, co prowadzi do uwolnienia mediatorów zapalnych13. Odpowiedź alergiczna po aktywacji mastocytów zależnej od IgE występuje jako reakcja natychmiastowa, rozpoczynająca się w ciągu sekund od kontaktu z alergenem, oraz reakcja późna, która rozwija się w ciągu 8-12 godzin14.
Wczesna faza reakcji alergicznej
Aktywowane komórki tuczne i bazofile przechodzą proces degranulacji, podczas którego uwalniają histaminę i inne mediatory zapalne (cytokiny, interleukiny, leukotrieny i prostaglandyny) z ich ziarnistości do otaczających tkanek, powodując kilka efektów ogólnoustrojowych, takich jak rozszerzenie naczyń, wydzielanie śluzu, stymulacja nerwów i skurcz mięśni gładkich15.
Głównym mediatorem tej reakcji jest histamina, która odgrywa kluczową rolę w patofizjologii alergii16. Histamina jest cząsteczką sygnałową, która po uwolnieniu wywołuje objawy alergii poprzez wiązanie się z receptorami H1. Prowadzi to do kaskady obejmującej aktywację białka Gq/11 i sygnalizację fosfolipazy C, wytwarzając DAG i IP3. Ten proces promuje skurcz mięśni gładkich, zwiększa przepuszczalność naczyń i przyczynia się do charakterystycznych objawów reakcji alergicznych, takich jak swędzenie, skurcz oskrzeli i obrzęk tkanek17.
Reakcja natychmiastowa objawia się klinicznie jako pokrzywka, świąd, obrzęk, wyciek z nosa, kichanie, skurcz oskrzeli, a w ciężkich przypadkach – anafilaksja18.
Późna faza reakcji alergicznej
Po ustąpieniu mediatorów ostrej odpowiedzi, mogą wystąpić reakcje późnej fazy. Jest to spowodowane migracją innych leukocytów, takich jak neutrofile, limfocyty, eozynofile i makrofagi, do pierwotnego miejsca reakcji19. Ta późna odpowiedź obejmuje rekrutację innych komórek efektorowych, zwłaszcza limfocytów TH2, eozynofilów i bazofilów, które znacząco przyczyniają się do immunopatologii odpowiedzi alergicznej20.
Charakterystyczną cechą późnej fazy astmatycznej jest naciek dróg oddechowych komórkami zapalnymi i mediatorami, szczególnie eozynofilami, co prowadzi do zwężenia dróg oddechowych i związanej z tym nadreaktywności oskrzeli21. Eozynofile odgrywają ważną rolę w patofizjologii astmy, a ich migracja do płuc wiąże się ze stanem zapalnym i skurczem oskrzeli22.
Podobnie w alergicznym nieżycie nosa, po wczesnej odpowiedzi w nosie następującej po ekspozycji na alergen, komórki zapalne są nadal rekrutowane. Eozynofile odgrywają ważną rolę w późnej fazie odpowiedzi w nosie, a uwalniane przez nie enzymy i białka powodują uszkodzenie tkanek i dalszy stan zapalny23.
Późna faza reakcji alergicznej może ewoluować w przewlekły stan zapalny, charakteryzujący się obecnością efektorowych komórek T i eozynofilów, co jest najwyraźniej widoczne w przewlekłej astmie alergicznej24.
Rola komórek i mediatorów w odpowiedzi alergicznej
Komórki tuczne i bazofile
Komórki tuczne są kluczowymi komórkami efektorowymi w odpowiedzi alergicznej. Są to komórki ziarniste, co oznacza, że zawierają liczne ziarnistości wydzielnicze, które po aktywacji uwalniają swoją zawartość do krwiobiegu25. Komórki tuczne wyścielają powierzchnie ciała i służą do alarmowania układu odpornościowego o lokalnym zakażeniu, ale również odgrywają główną rolę w reakcjach alergicznych26.
W przypadku alergii wiązanie alergenu z przeciwciałami IgE na powierzchni komórek tucznych prowadzi do ich szybkiej degranulacji i uwolnienia związków zapalnych, w tym histaminy, które przyczyniają się do miejscowego stanu zapalnego i objawów związanych z alergią27. Po aktywacji komórki tuczne syntetyzują i uwalniają również chemokiny, mediatory lipidowe, takie jak leukotrieny i czynnik aktywujący płytki (PAF), oraz dodatkowe cytokiny, takie jak IL-4 i IL-13, które podtrzymują odpowiedź TH228.
Eozynofile
Eozynofile są granulocytami, które powstają w szpiku kostnym29. Mają dwa rodzaje funkcji efektorowych. Po pierwsze, po aktywacji uwalniają wysoce toksyczne białka granularne i wolne rodniki, które mogą zabijać mikroorganizmy i pasożyty, ale mogą również powodować znaczne uszkodzenia tkanek w reakcjach alergicznych30.
W lokalnej reakcji alergicznej degranulacja komórek tucznych i aktywacja limfocytów TH2 powodują akumulację eozynofilów w dużej liczbie oraz ich aktywację. Ich ciągła obecność jest charakterystyczna dla przewlekłego zapalenia alergicznego i uważa się, że są one głównymi czynnikami przyczyniającymi się do uszkodzenia tkanek31.
Limfocyty TH2
Odpowiedź immunologiczna zależy od dwóch podgrup limfocytów T, znanych jako komórki T pomocnicze TH1 i TH232. U osób atopowych komórki TH2 i ich mediatory zachęcają układ odpornościowy do rozpoznawania alergenów jako najeźdźców i do montowania przeciwko nim odpowiedzi33.
Komórki TH2 wydzielają cytokiny zapalne, w tym IL-4, IL-5, IL-13, IL-14 i IL-31, które przyczyniają się do rozwoju alergicznego zapalenia34. Cytokiny te regulują aktywację i rekrutację prozapalnych komórek (komórek tucznych i eozynofilów) w narządach docelowych błon śluzowych, a także przełączanie klasy na IgE w komórkach B35.
Równowaga między komórkami TH2 promującymi alergię a komórkami TH1 zwalczającymi infekcje okazała się krytycznym składnikiem naszego układu odpornościowego36. Zaburzenie tej równowagi może prowadzić do rozwoju chorób alergicznych lub autoimmunologicznych, w zależności od natury antygenu37.
Mediatory zapalne
Mediatory zapalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie alergii. Najważniejsze z nich to:
- Histamina – główny mediator wczesnej fazy reakcji alergicznej, powoduje rozszerzenie naczyń, zwiększenie przepuszczalności naczyń, skurcz mięśni gładkich3839
- Leukotrieny – potężne substancje kurczącej oskrzela, wzmacniające działanie histaminy40
- Cytokiny (IL-4, IL-5, IL-13) – promują eozynofilię, wydzielanie śluzu i rekrutację komórek zapalnych41
- Chemokiny – przyciągają neutrofile do miejsca reakcji, co może nasilać stres oksydacyjny w drogach oddechowych42
- Prostaglandyny i czynnik aktywujący płytki (PAF) – przyczyniają się do reakcji zapalnej43
Czynniki wpływające na patogenezę alergii
Czynniki genetyczne
Predyspozycje genetyczne odgrywają istotną rolę w rozwoju alergii. Historia rodzinna alergii jest najważniejszym pojedynczym czynnikiem, który zwiększa ryzyko rozwoju chorób alergicznych44. Specyficzne warianty genów, które zmieniają kodowanie cytokin pochodzących z komórek nabłonkowych, takich jak interleukina-33 i limfopoetyna zrębu grasicy, mogą być zaangażowane w patogenezę alergii45. Dodatkowo, warianty genów ORMDL3 i GSDML zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem astmy o wczesnym początku46.
Czynniki środowiskowe
Środowisko odgrywa kluczową rolę w rozwoju alergii. Teoria higieny sugeruje, że postęp w higienie, mimo że poprawił długość życia poprzez drastyczne zmniejszenie liczby zgonów z powodu chorób zakaźnych, może przyczyniać się do wzrostu częstości występowania alergii47.
Ekspozycja na alergeny środowiskowe, takie jak pyłki, roztocza kurzu domowego, pleśnie czy alergeny zwierzęce, może prowadzić do sensytyzacji i rozwoju chorób alergicznych u osób predysponowanych genetycznie48. Badania wykazały, że niektóre czynniki środowiskowe, takie jak pewne składniki mikrobiologiczne produkowane przez bakterie, grzyby lub wirusy, mogą stymulować komórki nabłonkowe rogówki do produkcji cytokin, takich jak TSLP (thymic stromal lymphopoietin), które regulują odpowiedź immunologiczną w kierunku odpowiedzi alergicznej typu TH249.
Mikrobiota jelitowa
Mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w kształtowaniu narządów układu odpornościowego i pomaga identyfikować wzorce odpowiedzi immunologicznej gospodarza50. Dysbioza, czyli zaburzenie homeostazy jelitowej spowodowane zmianą funkcji i składu mikrobioty, może być czynnikiem w patogenezie różnych zaburzeń, w tym chorób alergicznych51.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że dysbioza poprzedza wystąpienie objawów alergicznych52. Wykazano również, że niektóre bakterie w mikrobiocie specyficznie blokują odpowiedzi immunologiczne zaangażowane w reakcje alergiczne53.
Infekcje wirusowe i bakteryjne
Infekcje wirusowe i bakteryjne mogą mieć wpływ na rozwój chorób alergicznych. Infekcje wirusowe mogą mieć różne, przeciwstawne efekty na rozwój alergii i astmy; w zależności od okoliczności, wirusy mogą albo chronić przed, albo wywoływać zaburzenia alergiczne54.
Bakterie odgrywają podwójną rolę w alergiach – głównie ochronną, chociaż niektóre gatunki bakterii stymulują zapalenie alergiczne55. Ekspozycja na bakterie od dawna była wiązana z zapobieganiem alergiom, co jest podstawą teorii higieny56.
Heterogenność patogenezy chorób alergicznych
Patogeneza chorób alergicznych wykazuje wyraźną heterogenność, przy czym fenotyp i endotyp określają odpowiednio widoczne cechy i powiązane mechanizmy molekularne5758.
Alergiczny nieżyt nosa i astma alergiczna
Profile immunopatologiczne alergicznego nieżytu nosa (AR) i astmy alergicznej (AAS) są bardzo podobne pod względem infiltracji eozynofilów, komórek tucznych i komórek Th259. W przypadku astmy alergicznej zmiany patologiczne błony śluzowej obejmują hiperplazję nabłonka, metaplazję komórek kubkowych i zwiększoną produkcję śluzu60.
Patofizjologia alergicznego nieżytu nosa obejmuje limfocyty pomocnicze Th2 i zapalenie mediowane przez IgE z nadaktywną funkcją adaptacyjnego i wrodzonego układu odpornościowego61. Proces rozpoczyna się, gdy aeroalergen przenika barierę błony śluzowej nosa. Alergen jest następnie fagocytowany przez komórkę prezentującą antygen (APC), która prezentuje antygen naiwnej komórce T CD4+ pomocniczej, stymulując ją do różnicowania się w komórkę T pomocniczą Th262.
Atopowe zapalenie skóry
Patogeneza atopowego zapalenia skóry (AZS) odzwierciedla się głównie poprzez złożoną interakcję między dysfunkcją bariery naskórkowej, nieprawidłową mikrobiotą skóry i dysregulowaną odpornością komórek T typu 263. Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry związanym z wadliwą filagryną (białko strukturalne w warstwie rogowej naskórka) mają wysokie ryzyko rozwinięcia również alergicznego kontaktowego zapalenia skóry64.
Cetyryzyna okazała się skuteczna w zmniejszaniu świądu u pacjentów z AZS poprzez hamowanie świądu wywołanego histaminą i zmniejszenie markerów zapalnych, takich jak IL-4 i IL-1365.
Alergia pokarmowa
Alergia pokarmowa (FA) to zależna od IgE nadwrażliwość typu I na określony alergen pokarmowy66. Jej proces patologiczny jest podzielony na dwa etapy: w fazie sensytyzacji alergicznej początkowa ekspozycja na alergen prowadzi do załamania tolerancji, z następującym wytwarzaniem specyficznego IgE, substancji wazoaktywnych i mediatorów odpowiedzi alergicznej, takich jak histamina i czynnik aktywujący płytki67.
Układ odpornościowy zwykle rozwija tolerancję na białka pokarmowe, przynajmniej częściowo dzięki działaniu regulatorowych limfocytów T CD4+68. Alergia pokarmowa rozwija się, gdy układ odpornościowy montuje odpowiedź mediowaną przez komórki T pomocnicze 2 (TH2) przeciwko epitopom pokarmowym. Sensytyzacja TH2 może początkowo występować na skórze, a nie w przewodzie pokarmowym69.
Pacjenci z ustaloną alergią pokarmową mogą zostać odczuleni na alergeny pokarmowe poprzez immunoterapię doustną, która według przypuszczeń obejmuje przesunięcie od specyficznych dla alergenu komórek TH2 do regulatorowych limfocytów T CD4+, komórek anergicznych i apoptotycznych70.
Implikacje dla interwencji terapeutycznych
Leki przeciwhistaminowe
Leki przeciwhistaminowe są klasą leków powszechnie stosowanych w leczeniu objawów alergii, takich jak katar, kichanie i swędzące oczy71. Działają one poprzez blokowanie receptorów histaminowych72. Histamina jest chemiczną substancją uwalnianą przez układ odpornościowy w celu przekazywania wiadomości między różnymi komórkami. Ma ona kilka funkcji, ale jest głównie znana ze swojej roli w wywoływaniu objawów alergicznych i anafilaktycznych73.
Cetyryzyna, lek przeciwhistaminowy drugiej generacji, ma dobrze ustalony profil bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, i utrzymuje swoją skuteczność w czasie74. Brak znaczących efektów sedatywnych pozwala pacjentom na utrzymanie normalnej aktywności i produktywności, co zwiększa przestrzeganie zaleceń leczenia i ogólne zadowolenie75.
Leki przeciwzapalne
Kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne są stosowane w leczeniu chorób alergicznych76. Kortykosteroidy donosowe (INS), często stosowane jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnymi przetrwałymi lub umiarkowanymi do ciężkich objawami, działają miejscowo w błonie śluzowej nosa, blokując wiele mediatorów zaangażowanych w kaskadę alergiczną, w tym histaminę, cytokiny, leukotrieny, chemokiny, prostaglandyny i tryptazę77.
Modyfikatory leukotrienów
Montelukast pomaga poprawić objawy astmy poprzez blokowanie substancji w organizmie zwanych leukotrienami, które powodują stan zapalny78. Jest również stosowany do kontrolowania objawów alergii, takich jak kichanie, zatkany, cieknący i swędzący nos79.
Terapie biologiczne
Omalizumab (który blokuje wiązanie IgE do jego receptorów) zmniejsza reaktywność komórek tucznych i wrażliwość na aktywację, co może zmniejszyć epizody anafilaksji80.
Fasenra (benralizumab) jest lekiem zaprojektowanym do zwalczania i usuwania eozynofilów, kluczowej przyczyny astmy81. Mechanizm działania Fasenry w astmie nie jest w pełni zrozumiały, ale lek ten pomaga zapobiegać atakom astmy i może poprawić oddychanie poprzez zmniejszenie poziomu eozynofilów we krwi82.
Immunoterapia
Immunoterapia alergenowa (AIT), lub odczulanie, polega na podawaniu określonego alergenu w stopniowo zwiększających się dawkach, ostatecznie rozwijając odporność lub tolerancję na alergen83. Podczas AIT odpowiedź układu odpornościowego ulega zmianie. Te zmiany mogą obejmować produkcję mniejszej ilości IgE, produkcję „blokujących” przeciwciał IgG oraz produkcję większej liczby regulatorowych limfocytów T, promujących tolerancję i mniej aktywną odpowiedź immunologiczną84.
Badania nad nowymi celami terapeutycznymi, takimi jak szlak sygnałowy IL-3, mogą prowadzić do nowych opcji leczenia i zapobiegania reakcjom alergicznym, w tym świądowi85.
Nowe odkrycia w patogenezie alergii
Badania nad alergią skupiają się coraz bardziej na połączeniu wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego w patogenezie choroby86. Powierzchnia oka wykazuje obecność receptorów rozpoznających patogeny, kluczowego elementu w rozpoznawaniu produktów mikrobiologicznych, na które wszyscy jesteśmy narażeni87.
Naukowcy zidentyfikowali niedawno specyficzny typ komórek immunologicznych w skórze, nazwany komórkami GD3, które produkują cząsteczkę zwaną IL-3 w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, w tym mikroby, które normalnie żyją na skórze88. IL-3 działa bezpośrednio na podzbiór neuronów czuciowych wywołujących świąd, zwiększając ich reaktywność nawet na niskie poziomy alergenów proteazowych z powszechnych źródeł, takich jak roztocza kurzu domowego, pleśnie środowiskowe i komary89.
Badacze odkryli również mechanizm, za pomocą którego cząsteczka stworzona przez człowieka (DARPin E2-79) niszczy kompleksy indukujące reakcje alergiczne poprzez oddzielanie przeciwciała IgE od jego partnera, cząsteczki zwanej FcεR90. To odkrycie mogłoby prowadzić do interwencji przeciwko szerokiemu spektrum ostrych reakcji alergicznych91.
Inne badania wskazują na rolę komórek jelitowych w tolerancji pokarmowej i alergiach. Nowe badania identyfikują specyficzne typy komórek jelitowych, które komunikują się z limfocytami T, skłaniając je do tolerowania, atakowania lub po prostu ignorowania, i wyjaśniają, jak te przeciwstawne odpowiedzi są wyzwalane92. Te odkrycia dają naukowcom nowe zrozumienie tego, jak jelitowy układ odpornościowy utrzymuje jelito w równowadze i mogą ostatecznie rzucić światło na podstawowe przyczyny i mechanizmy alergii pokarmowych93.
Podsumowanie
Patogeneza chorób alergicznych jest złożona i obejmuje wiele czynników, w tym predyspozycje genetyczne, ekspozycję środowiskową, mikrobiotę jelitową oraz stan układu odpornościowego9495. Głównym mechanizmem jest nieprawidłowa odpowiedź układu odpornościowego, w której komórki TH2 i przeciwciała IgE odgrywają kluczową rolę96.
Reakcja alergiczna obejmuje fazę wczesną, charakteryzującą się degranulacją komórek tucznych i uwolnieniem mediatorów zapalnych, oraz fazę późną, związaną z rekrutacją komórek zapalnych i przewlekłym stanem zapalnym97. Heterogenność patogenezy chorób alergicznych prowadzi do różnych fenotypów klinicznych, w tym alergicznego nieżytu nosa, astmy alergicznej, atopowego zapalenia skóry i alergii pokarmowej98.
Zrozumienie patofizjologii chorób alergicznych jest kluczowe dla opracowania nowych strategii terapeutycznych99. Nowe odkrycia w dziedzinie immunologii alergii otwierają drogę do bardziej ukierunkowanych i skutecznych interwencji terapeutycznych, które mogą poprawić jakość życia pacjentów z chorobami alergicznymi100.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.