Właściwości farmakokinetyczne
Wenlafaksyna

Metabolizm i farmakokinetyka wenlafaksyny

Wenlafaksyna jest substancją psychotropową intensywnie metabolizowaną w organizmie, głównie do aktywnego metabolitu <a href="/tag/o-demetylowenlafaksyna/” title=”O-demetylowenlafaksyna” class=”to-tag” data-termid=”133029″>O-demetylowenlafaksyny (ODV). Cechuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawione są szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tej substancji.^{1 2}

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wenlafaksyna charakteryzuje się specyficznymi parametrami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Okresy półtrwania wenlafaksyny i jej głównego metabolitu (ODV) wynoszą odpowiednio: 5±2 godziny dla wenlafaksyny oraz 11±2 godziny dla ODV. Stężenia stacjonarne wenlafaksyny i ODV osiągane są stosunkowo szybko – w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę, zarówno wenlafaksyna jak i ODV wykazują kinetykę liniową.^{3 4}

Wchłanianie

Proces wchłaniania wenlafaksyny charakteryzuje się wysoką skutecznością. Po podaniu doustnym, co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność jest jednak niższa i wynosi od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.⁵

Istnieją różnice w farmakokinetyce wenlafaksyny w zależności od formy leku:

• Przy podaniu wenlafaksyny w formie o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godzin.⁶
• Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek lub tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują znacznie później – odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godzin.⁷

Co istotne, przy podawaniu równoważnych dobowych dawek wenlafaksyny w formie o natychmiastowym uwalnianiu i o przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z postaci o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, jednak stopień wchłaniania jest taki sam jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁸

Na proces wchłaniania wenlafaksyny nie ma wpływu spożywanie pokarmu, co stanowi istotną informację dla pacjentów przyjmujących ten lek.⁹

Dystrybucja

Dystrybucja wenlafaksyny w organizmie charakteryzuje się stosunkowo niewielkim wiązaniem z białkami osocza. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, w zakresie stężeń terapeutycznych wiążą się z białkami osocza w minimalnym stopniu – odpowiednio w 27% (wenlafaksyna) i 30% (ODV).¹⁰

Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach.¹¹

Metabolizm

Metabolizm wenlafaksyny jest procesem złożonym i ma kluczowe znaczenie dla działania leku w organizmie. Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, co przyczynia się do jej stosunkowo niskiej biodostępności.¹²

W procesie metabolizmu wenlafaksyny uczestniczą głównie dwa izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2D6 – odpowiedzialny za przekształcenie wenlafaksyny do głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Badania in vitro oraz in vivo potwierdzają kluczową rolę tego izoenzymu w metabolizmie wenlafaksyny.¹³
• CYP3A4 – uczestniczy w przekształceniu wenlafaksyny do pobocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny.¹⁴

Istotną cechą wenlafaksyny jest jej zdolność do interakcji z układem cytochromu P450. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, nie hamuje natomiast aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.¹⁵

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane z organizmu głównie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w różnych postaciach:¹⁶

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych pobocznych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Zarówno wiek, jak i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej głównego metabolitu ODV. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania wyłącznie na podstawie tych parametrów.¹⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Istotne znaczenie dla farmakokinetyki wenlafaksyny ma polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6, który odpowiada za przekształcenie wenlafaksyny do jej głównego aktywnego metabolitu ODV. Wyróżnia się dwa główne fenotypy metaboliczne:

• Osoby o intensywnym (szybkim) metabolizmie z udziałem CYP2D6 – u tych pacjentów wenlafaksyna jest szybko przekształcana do ODV
• Osoby o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 – u tych pacjentów stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób intensywnie metabolizujących, ze względu na wolniejsze przekształcanie do ODV¹⁹

Co istotne, mimo różnic w stężeniach wenlafaksyny i ODV między tymi grupami, całkowita wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawkowania wenlafaksyny w zależności od fenotypu metabolicznego CYP2D6.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny, co jest zrozumiałe biorąc pod uwagę znaczącą rolę wątroby w metabolizmie tego leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się następujące zmiany:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²¹
• Po podaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny, jak i ODV jest zmniejszony.²²
• Obserwuje się duży stopień zmienności osobniczych w tych parametrach.²³

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co skłania do zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej metabolitów, co jest zrozumiałe biorąc pod uwagę, że nerki są główną drogą eliminacji tego leku. U pacjentów dializowanych obserwuje się następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych:

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania wenlafaksyny.^{25 26}

Porównanie farmakokinetyki wenlafaksyny o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu

Istnieją wyraźne różnice w farmakokinetyce między formami wenlafaksyny o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, które mają istotne znaczenie kliniczne:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wenlafaksyny po podaniu formy o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 2 godzin, podczas gdy dla ODV jest to około 3 godzin.²⁷
• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wenlafaksyny po podaniu formy o przedłużonym uwalnianiu jest znacznie dłuższy i wynosi około 5,5 godziny, natomiast dla ODV jest to około 9 godzin.²⁸

Mimo tych różnic w kinetyce wchłaniania, całkowita biodostępność jest porównywalna dla obu form leku.²⁹