Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Urapidyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania urapidylu

Urapidyl jest substancją czynną należącą do grupy leków przeciwnadciśnieniowych, której bezpieczeństwo zostało szczegółowo zbadane w licznych badaniach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono kompleksowe omówienie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, obejmujące badania toksyczności ostrej, przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że urapidyl charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Wielokrotne dożylne podanie dawek u zwierząt nie powodowało śmiertelności aż do podania dawek największych (300 mg/kg).²

Szczegółowe badania na myszach i szczurach wykazały, że wartość LD50 (w przeliczeniu na urapidyl) wynosiła od 508 do 750 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym oraz od 140 do 260 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym.³

Główne objawy toksycznego działania urapidylu obejmowały:⁴

• Uspokojenie polekowe
• Zmniejszoną aktywność motoryczną
• Duszność
• Zwiększoną częstość akcji serca
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Nadmierne napięcie mięśniowe
• Opadanie powiek
• Utratę odruchów obronnych
• Zmniejszenie temperatury ciała
• Sinicę
• Drżenie i drgawki

^{5 6}

Istotne jest zaznaczenie, że objawy te były odwracalne w ciągu kilku godzin po podaniu substancji.⁷

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. Wielokrotne podanie doustne urapidylu do 250 mg/kg powodowało szereg objawów klinicznych, takich jak uspokojenie polekowe, wydłużenie cyklu rujowego, nadmierne ślinienie się i drżenie podczas stosowania dużych dawek.⁸

U szczurów, którym podawano doustnie z karmą urapidyl w dawkach do 250 mg/kg masy ciała na dobę przez 6 i 12 miesięcy, obserwowano następujące objawy:⁹

• Uspokojenie polekowe
• Opadanie powiek
• Zmniejszony przyrost masy ciała
• Przedłużenie cyklu rujowego
• Zmniejszenie masy macicy

¹⁰

Badania na psach, którym przez 6 do 12 miesięcy podawano urapidyl w dawkach do 64 mg/kg masy ciała, wykazały, że dawki powyżej 30 mg/kg masy ciała na dobę powodowały uspokojenie polekowe, nadmierne ślinienie się i drżenie. Warto odnotować, że u psów nie obserwowano zmian klinicznych ani histopatologicznych.¹¹

Badania niekliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹²

Potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze

Urapidyl został szczegółowo przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wskazują na istotne ryzyko dla człowieka związane z tymi działaniami niepożądanymi.¹³

Przeprowadzono następujące testy mutagenności, które dały wyniki negatywne:¹⁴

• Test Amesa na bakteriach
• Test „host-mediated assay”
• Badania na ludzkich limfocytach
• Test metafazy szpiku kostnego u myszy
• Test naprawy DNA w hepatocytach szczura

¹⁵

Badania rakotwórczości u myszy i szczurów prowadzone przez ponad 18 i 24 miesiące nie dostarczyły żadnych istotnych informacji dotyczących możliwości działania rakotwórczego u ludzi.¹⁶

Specjalne badania na szczurach i myszach wykazały, że urapidyl zwiększa stężenie prolaktyny. U gryzoni podwyższone stężenie prolaktyny pobudza rozrost tkanki gruczołu mlecznego. Jednakże na podstawie dostępnych informacji na temat mechanizmu tego działania nie należy się spodziewać, by występowało ono u ludzi po podawaniu dawek terapeutycznych. Jest to istotne spostrzeżenie, gdyż efekt ten nie był obserwowany w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów.^{17 18}

Wpływ na płodność i rozród

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ urapidylu na funkcje rozrodcze oraz rozwój zarodków i płodów. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowych informacji o bezpieczeństwie stosowania substancji w kontekście reprodukcji.¹⁹

Urapidyl nie wykazuje działania teratogennego i nie ma wpływu na karmienie u szczurów ani na potomstwo w okresie laktacji, ani później po odstawieniu.²⁰

Jednakże badania toksykologiczne dotyczące reprodukcji na różnych gatunkach zwierząt wykazały pewne działania niepożądane:^{21 22}

• Zmniejszenie ilości ciąż u szczurów
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała i przyjmowania pokarmu oraz wody przez ciężarne samice królika
• Zmniejszenie przeżycia płodów u królików
• Zmniejszenie przeżycia okołoporodowego i przyrostu masy ciała u nowonarodzonych szczurów
• Wpływ na płodność samców
• Zmiany histopatologiczne dotyczące narządów rozrodczych samic

^{23 24}

Urapidyl może w pewnym stopniu zmniejszyć płodność samców i samic oraz wywołać śmiertelność zarodków i płodów podczas stosowania dawek doustnych, uważanych za wystarczająco duże w stosunku do maksymalnej dawki u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.²⁵

W badaniach toksykologicznych nad toksycznością przewlekłą oraz badaniach dotyczących reprodukcji na gryzoniach zaobserwowano przedłużenie cyklu rujowego u samic szczurów i myszy. Efekt ten przypisuje się zwiększonemu poziomowi prolaktyny wywołanemu leczeniem urapidylem i ustępował po zakończeniu leczenia. Istotne jest to, że przedłużenie cyklu rujowego nie wpłynęło niekorzystnie na płodność samic.^{26 27}

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane ze względu na znaczne różnice międzygatunkowe. Co istotne, w długotrwałych badaniach klinicznych nie obserwowano wpływu na układ przysadka-gruczoły płciowe u kobiet.^{28 29}

Badania rozwoju zarodka i płodu

W badaniach rozwoju zarodka lub płodu na królikach zaobserwowano zwiększoną śmiertelność płodów wraz z towarzyszącą toksycznością dla matek.³⁰

Pokolenie F1 w badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach wykazywało zwiększoną śmiertelność płodów spowodowaną urapidylem oraz zmniejszoną masę urodzeniową. Natomiast nie zaobserwowano żadnych zmian w pokoleniu F2.³¹

Należy zaznaczyć, że nie przedstawiono danych toksykokinetycznych (Cmax, AUC) w tych badaniach, co uniemożliwia dokładne oszacowanie odstępów bezpieczeństwa w odniesieniu do ekspozycji klinicznej.³²