Właściwości farmakodynamiczne
Terlipresyna

Właściwości farmakodynamiczne terlipresyny – wprowadzenie

Terlipresyna jest syntetycznym analogiem wazopresyny należącym do grupy farmakoterapeutycznej hormonów tylnego płata przysadki mózgowej (kod ATC: H01BA04). Jako substancja początkowo nieaktywna, terlipresyna uwalnia powoli biologicznie aktywną lizyno-wazopresynę w wyniku enzymatycznego odszczepienia reszt glicyny. Proces ten zachodzi równocześnie z eliminacją w ciągu 4-6 godzin, co pozwala utrzymać stężenie substancji powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych.^{1 2 3}

Wpływ na hemodynamikę wrotną

Terlipresyna skutecznie obniża ciśnienie krwi w żyle wrotnej i wywołuje wyraźne zwężenie naczyń krwionośnych. Dawki 1 mg i 2 mg wykazują skuteczność w redukcji ciśnienia wrotnego i przepływu krwi w żyle nieparzystej. Efekt hemodynamiczny jest zależny od dawki – przy dawce 1 mg działanie zaczyna słabnąć po około 3 godzinach, natomiast dawka 2 mg zapewnia bardziej niezawodne działanie utrzymujące się przez cały okres leczenia (do 4 godzin po podaniu).^{4 5}

Wpływ terlipresyny na poszczególne układy narządowe

Układ pokarmowy

Terlipresyna wywiera znaczący wpływ na układ pokarmowy poprzez zwiększenie napięcia komórek mięśni gładkich zarówno w naczyniach, jak i poza naczyniami krwionośnymi. Wzrost oporu naczyniowego w tętnicach prowadzi do zmniejszenia ilości krwi przepływającej przez obszar trzewny. Konsekwencją zmniejszenia dopływu krwi tętniczej jest redukcja przepływu w naczyniach krążenia wrotnego. Równocześnie terlipresyna powoduje skurcz mięśni jelit, co przyczynia się do zwiększenia ich ruchliwości. Znaczącym efektem jest także skurcz mięśni ściany przełyku, prowadzący do zamknięcia żylaków przełyku.^{6 7}

Nerki

Terlipresyna wykazuje jedynie niewielką (około 3%) aktywność antydiuretyczną w porównaniu do naturalnej wazopresyny. Ta resztkowa aktywność nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W warunkach normowolemii krążenie krwi w nerkach nie ulega znaczącym zmianom pod wpływem terlipresyny. Natomiast w przypadku hiperwolemii obserwuje się zmniejszenie przepływu nerkowego.^{8 9}

W kontekście zespołu wątrobowo-nerkowego, terapeutyczne działanie terlipresyny związane jest ze skurczem naczyń splanchnicznych, który zwiększa objętość krążącego osocza i perfuzję nerek u pacjentów z tym schorzeniem.¹⁰

Wpływ na ciśnienie krwi

Terlipresyna charakteryzuje się powolnym działaniem hemodynamicznym, które utrzymuje się przez 2-4 godziny. Substancja powoduje łagodne zwiększenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym oraz z uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych obserwuje się bardziej nasilony wzrost ciśnienia tętniczego.^{11 12}

Wpływ na serce

W dotychczasowych badaniach nie zaobserwowano toksycznego wpływu terlipresyny na mięsień sercowy, nawet po zastosowaniu największych dawek substancji. Obserwowane działania na układ sercowo-naczyniowy, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca czy niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny.^{13 14}

Wpływ na macicę

Terlipresyna wykazuje istotny wpływ na macicę, powodując znaczne zmniejszenie przepływu krwi zarówno przez mięśniówkę macicy, jak i przez endometrium.^{15 16}

Wpływ na skórę

Zwężające naczynia krwionośne działanie terlipresyny prowadzi do znacznego zmniejszenia przepływu krwi w skórze. We wszystkich przeprowadzonych badaniach raportowano widoczną bladość twarzy i ciała jako objaw kliniczny tego działania.^{17 18}

Skuteczność kliniczna – porównanie metod podania terlipresyny

W otwartym, randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym porównano bezpieczeństwo stosowania terlipresyny podawanej w ciągłej infuzji dożylnej w porównaniu z podawaniem w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1. Do badania włączono 78 pacjentów z marskością wątroby i zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej ciągłą infuzję dożylną w początkowej dawce 2 mg/dobę lub do grupy otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce początkowej 0,5 mg co 4 godziny. W przypadku braku odpowiedzi w obu grupach dawkę zwiększano stopniowo, aż do maksymalnej dawki 12 mg/dobę. Albumina była podawana w tej samej dawce w obu grupach badanych.^{19 20}

Pierwszorzędowym punktem końcowym było występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu grupach. Wyniki badania wykazały, że zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, były istotnie statystycznie mniejsze w grupie pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną w porównaniu z grupą otrzymującą bolus:<sup data-drug="Terlipressin acetate Altan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem były mniejsze w grupie pacjentów, którym podawano ciągłą infuzję dożylną niż w grupie otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 12/34 pacjentów (35%) vs 23/37 pacjentów (62%), p<0,025; ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 7/34 pacjentów (21%) vs 16/37 pacjentów (43%); p21 <sup data-drug="Terlipressini acetas EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem były mniejsze w grupie pacjentów, którym podawano ciągłą infuzję dożylną niż w grupie otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 12/34 pacjentów (35%) vs 23/37 pacjentów (62%), p<0,025; ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 7/34 pacjentów (21%) vs 16/37 pacjentów (43%); p22

Wskaźnik odpowiedzi na terlipresynę nie różnił się istotnie statystycznie między grupami otrzymującymi ciągłą infuzję dożylną lub powolne wstrzyknięcie dożylne (76% vs 65%). Podobnie, nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w prawdopodobieństwie 90-dniowego przeżycia bez przeszczepu wątroby między grupą otrzymującą ciągłą infuzję dożylną a grupą otrzymującą powolne wstrzyknięcie dożylne (53% vs 69%).^{23 24}

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Główne właściwości farmakodynamiczne terlipresyny to jej działanie hemodynamiczne oraz wpływ na mięśnie gładkie. Centralizacja krążenia obserwowana w przypadku hipowolemii jest istotnym i pożądanym efektem ubocznym u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku.^{25 26}

Terlipresyna charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje:

• Hamowanie nadciśnienia wrotnego i zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego²⁷
• Wywoływanie skurczu mięśni gładkich, co prowadzi do zwężenia żylaków przełyku²⁸
• Powolne uwalnianie aktywnej biologicznie lizyno-wazopresyny, co zapewnia utrzymanie stężenia w zakresie terapeutycznym²⁹

Wielokierunkowe działanie terlipresyny na różne układy narządowe sprawia, że jest ona skutecznym lekiem w terapii krwawień z żylaków przełyku oraz zespołu wątrobowo-nerkowego, gdzie wykorzystuje się zarówno jej centralne działanie naczynioskurczowe, jak i specyficzny wpływ na krążenie trzewne i nerkowe.