Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Terbinafina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania terbinafiny

Terbinafina, jako aktywna substancja przeciwgrzybicza, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej bezpieczeństwa. Dane przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono kompleksowy przegląd danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania terbinafiny.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W długotrwałych badaniach (trwających do 1 roku) przeprowadzonych na szczurach i psach, nie zaobserwowano znaczących objawów toksyczności terbinafiny podawanej doustnie w dawkach do około 100 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku stosowania dużych dawek doustnych, za potencjalnie zagrożone narządy uznano wątrobę oraz prawdopodobnie nerki.^{2 3}

W badaniach z zastosowaniem młodych szczurów, którym doustnie podawano terbinafinę przez 8 tygodni, wyznaczono poziom dawek nietoksycznych zbliżony do 100 mg/kg mc./dobę, a jedynym objawem niepożądanym było nieznaczne zwiększenie masy wątroby. Natomiast u dojrzałych psów przy dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę (wartości AUC u samców około trzynastokrotnie, a u samic sześciokrotnie większe niż u dzieci) obserwowano objawy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym pojedyncze przypadki drgawek.⁴

Podobne objawy obserwowano w przypadku wysokiej ekspozycji układowej po dożylnym podaniu terbinafiny dorosłym szczurom i małpom. W badaniach trwających 4 tygodnie dożylne podanie terbinafiny spowodowało zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym zmniejszoną aktywność, ataksję oraz drgawki u szczurów (> 30 mg/kg mc./dobę) i małp (75 mg/kg mc./dobę).⁵

Badanie toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) terbinafiny wynosi powyżej 4 g/kg masy ciała, co wskazuje na niską toksyczność ostrą substancji.⁶

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał rakotwórczy terbinafiny u różnych gatunków zwierząt. Dwuletnie badanie na myszach, którym podawano terbinafinę doustnie w dawkach do 130 mg/kg mc./dobę (samce) i do 156 mg/kg mc./dobę (samice), nie wykazało żadnych zmian nowotworowych ani innych nieprawidłowości związanych z podawaniem leku.^{7 8}

Natomiast w dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u samców, którym podawano doustnie największą dawkę 69 mg/kg mc./dobę.^{9 10}

Zmiany te uznano za specyficzne gatunkowo, ponieważ mogą być związane z proliferacją peroksysomów i nie zaobserwowano ich w badaniach na innych gatunkach, takich jak myszy, psy i małpy.^{11 12}

W badaniu mechanizmu powstawania tych guzów nie został w pełni ustalony, jednak wiadomo, że zmiany mogą być związane z rozrostem peroksysomów. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane.¹³

Zmiany w siatkówce

W badaniach prowadzonych na małpach, którym podawano duże dawki terbinafiny (powyżej 50 mg/kg mc./dobę), obserwowano nieprawidłowości w załamywaniu światła w siatkówce oka. Te nieprawidłowości refrakcji były związane z obecnością metabolitu terbinafiny w tkance oka i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku. Co istotne, nie były one związane ze zmianami histologicznymi w tkance oka.^{14 15}

Potencjał genotoksyczny

Terbinafina została poddana standardowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego terbinafiny.^{16 17}

Szczegółowe badania obejmowały:

• Test Ames’a¹⁸
• Test aberracji chromosomowych¹⁹
• Test mikrojądrowy²⁰
• Test cytogenetyczny wykonany na jajnikach chomików chińskich (in vivo)²¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach nie zaobserwowano negatywnego wpływu terbinafiny na płodność ani na inne parametry związane z reprodukcją.^{22 23}

W szczegółowym badaniu płodności i reprodukcji u szczurów, które były doustnie leczone terbinafiną (w dawce 10, 50 lub 250 mg/kg mc./dobę), leczenie rozpoczynano 9 tygodni (samce) lub 2 tygodnie (samice) przed parzeniem się zwierząt i kontynuowano przez okres ciąży i laktacji. Nie odnotowano wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.²⁴

Jednak po podaniu największej dawki wynoszącej 250 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 10-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi obliczanej w oparciu o BSA), stwierdzono dowody na występowanie działań toksycznych na rodziców (mniejsze przybieranie na wadze, mniejszy wskaźnik ciąż i mniejszy miot), zwiększoną przed- i okołoporodową śmiertelność potomstwa oraz opóźniony rozwój pourodzeniowy potomstwa.²⁵

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące terbinafiny wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji. Badania toksyczności ostrej i przewlekłej wykazały, że terbinafina jest względnie dobrze tolerowana przy stosowaniu dawek terapeutycznych.²⁶

Wykazano brak działania mutagennego i genotoksycznego terbinafiny w standardowych testach. Badania wpływu na rozrodczość nie wykazały istotnego negatywnego wpływu na płodność i reprodukcję.²⁷

Jedyna zauważalna zmiana rakotwórcza – zwiększona częstość występowania guzów wątroby u samców szczurów przy najwyższych dawkach – została uznana za specyficzną gatunkowo i związaną z proliferacją peroksysomów, co wskazuje na minimalne znaczenie kliniczne u ludzi.²⁸

Nieprawidłowości w siatkówce obserwowane u małp przy wysokich dawkach były odwracalne po odstawieniu leku i nie były związane ze zmianami histologicznymi, co również wskazuje na ograniczone znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi.²⁹