Właściwości farmakokinetyczne
Tapentadol

Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu – wprowadzenie

Tapentadol jest substancją czynną o unikalnych właściwościach farmakokinetycznych, występującą w lekach dostępnych w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz o standardowym uwalnianiu. Substancja ta jest dostępna w różnych postaciach chemicznych: jako chlorowodorek, maleinian półwodny, fosforan i winian, co może wpływać na niektóre aspekty jej farmakokinetyki. Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tapentadolu w organizmie ludzkim.¹

Wchłanianie tapentadolu

Tapentadol charakteryzuje się umiarkowaną biodostępnością przy podaniu doustnym. Średnia biodostępność bezwzględna po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%, co jest spowodowane znacznym metabolizmem pierwszego przejścia substancji w wątrobie.¹ Ta wartość jest spójna we wszystkich preparatach zawierających tapentadol, niezależnie od formy chemicznej substancji czynnej.²

Różnice we wchłanianiu w zależności od formy farmaceutycznej

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (Tmax) jest odmienny dla różnych postaci farmaceutycznych tapentadolu:³

• Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu (np. Adoben, Binatta, Palexia retard) – maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy obserwuje się zwykle po 3-6 godzinach od podania
• Dla tabletek powlekanych o standardowym uwalnianiu (np. Palexia) – Cmax obserwuje się znacznie szybciej, zwykle po około 1,25 godziny od podania

⁴

Proporcjonalność dawki

W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu, zarówno dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu, jak i standardowym, obserwuje się proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu).⁵ Dla tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu obserwuje się proporcjonalny wzrost zarówno wartości Cmax, jak i AUC.⁶

Akumulacja przy dawkowaniu wielokrotnym

Podczas stosowania tapentadolu w schemacie dawkowania wielokrotnego obserwuje się pewien stopień akumulacji substancji czynnej w organizmie:⁷

• Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowanych dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg tapentadolu) współczynnik akumulacji wynosi około 1,5 dla macierzystej substancji czynnej
• Dla tabletek o standardowym uwalnianiu podawanych co 6 godzin w zakresie dawek 75-175 mg współczynnik akumulacji wynosi od 1,4 do 1,7 dla tapentadolu oraz 1,7 do 2,0 dla głównego metabolitu (O-glukuronidu tapentadolu)

⁸

Stałe stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest drugiego dnia stosowania terapii, niezależnie od postaci farmaceutycznej produktu.⁹

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Wpływ spożywania pokarmu na parametry farmakokinetyczne tapentadolu został szczegółowo zbadany. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu zaobserwowano niewielkie zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹⁰

• Zwiększenie AUC o około 8%
• Zwiększenie Cmax o około 18%

W przypadku tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu, wpływ pokarmu był nieco większy:¹¹

• Zwiększenie AUC o około 25%
• Zwiększenie Cmax o około 16%
• Przedłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) do 1,5 godziny

Powyższe zmiany oceniono jako nieistotne klinicznie, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. W związku z tym produkty zawierające tapentadol mogą być stosowane z pokarmem lub niezależnie od posiłków.¹²

Dystrybucja tapentadolu w organizmie

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie, co jest istotne dla jego działania farmakologicznego. Objętość dystrybucji (Vz) po podaniu dożylnym wynosi 540 ± 98 litrów, co świadczy o wysokim potencjale przenikania do tkanek.¹³

Istotną właściwością farmakokinetyczną tapentadolu jest relatywnie niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 20%. Ten niski stopień wiązania z białkami minimalizuje ryzyko występowania interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami przez inne substancje.¹⁴

Metabolizm tapentadolu

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie ludzkim. Około 97% leku macierzystego jest metabolizowane, a tylko niewielka ilość (około 3%) wydalana jest w formie niezmienionej z moczem.¹⁵

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm tapentadolu zachodzi poprzez kilka szlaków, z których najważniejszym jest glukuronidacja. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej:¹⁶

• 55% dawki w formie glukuronidu tapentadolu
• 15% dawki w formie siarczanu tapentadolu

W procesie glukuronidacji biorą udział głównie następujące izoformy UDP-glukuronylotransferazy (UGT):¹⁷

• UGT1A6
• UGT1A9
• UGT2B7

Poza głównym szlakiem glukuronidacji, tapentadol podlega również metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450. Tapentadol jest metabolizowany do:¹⁸

• N-desmetylotapentadolu (13% dawki) – przy udziale CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2% dawki) – przy udziale CYP2D6

Pochodne te następnie również podlegają reakcji sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 jest mniej istotny niż glukuronidacja.¹⁹

Aktywność farmakologiczna metabolitów

Ważnym aspektem metabolizmu tapentadolu jest fakt, że żaden z jego metabolitów nie wykazuje aktywności przeciwbólowej. Oznacza to, że efekt przeciwbólowy jest związany wyłącznie z działaniem macierzystej substancji czynnej.²⁰

Eliminacja tapentadolu

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Tylko znikoma część leku jest eliminowana innymi drogami.²¹

Klirens całkowity tapentadolu po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min, co świadczy o efektywnej eliminacji substancji z organizmu.²²

Okres półtrwania

Końcowy okres półtrwania tapentadolu różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:^{23 24}

• Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu – średnio 5-6 godzin
• Dla tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu – średnio 4 godziny

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych wykazano, że ekspozycja na tapentadol (mierzona jako AUC) u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) była podobna do obserwowanej u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyną różnicą było niższe maksymalne stężenie (Cmax) u osób starszych – było ono mniejsze o około 16% w porównaniu z grupą młodszych pacjentów.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tapentadolu (AUC i Cmax) w badaniach klinicznych były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Oznacza to, że sam tapentadol nie wymaga dostosowania dawki ze względu na zaburzenia funkcji nerek.²⁶

Istotne różnice obserwowano natomiast w przypadku metabolitu tapentadolu – O-glukuronidu. Jego ekspozycja (AUC) zwiększała się wraz ze zwiększeniem stopnia niewydolności nerek:²⁷

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – AUC O-glukuronidu 1,5 razy większe
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami – AUC O-glukuronidu 2,5 razy większe
• U osób z ciężkimi zaburzeniami – AUC O-glukuronidu 5,5 razy większe

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano istotny wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. Zastosowanie tapentadolu u tych pacjentów powodowało zwiększenie ekspozycji i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby.²⁸

Stopień zmiany parametrów farmakokinetycznych zależał od nasilenia zaburzeń czynności wątroby:²⁹

Dodatkowo zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby, co wskazuje na zmniejszoną zdolność glukuronidacji w tej grupie pacjentów.³⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość jest metabolizowana na drodze utleniania przez enzymy cytochromu P450. Proces glukuronidacji charakteryzuje się dużą wydajnością i małym powinowactwem, dzięki czemu nie wysyca się łatwo nawet podczas choroby.³¹

Badania interakcji farmakokinetycznych

Przeprowadzono szereg badań farmakokinetycznych interakcji lek-lek, aby ocenić potencjalny wpływ innych substancji na proces glukuronidacji tapentadolu:³²

• Testy z paracetamolem, naproksenem, kwasem acetylosalicylowym i probenecydem
• Badania z metoklopramidem i omeprazolem – mające na celu ocenę wpływu tych leków na wchłanianie tapentadolu

Spośród badanych substancji tylko dwie wykazały mierzalny wpływ na parametry farmakokinetyczne tapentadolu:³³

• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost stężenia tapentadolu o 57%

Mimo to, ogólnie nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.³⁴

Potencjał interakcji z układem cytochromu P450

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. W związku z tym nie jest prawdopodobne występowanie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.³⁵

Interakcje związane z wiązaniem z białkami

Jak wspomniano wcześniej, stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza jest niski (około 20%). Ta cecha minimalizuje ryzyko występowania interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami.³⁶