Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulozyna

Właściwości farmakodynamiczne tamsulosyny

Tamsulosyna jest substancją o dobrze zdefiniowanych właściwościach farmakodynamicznych, które determinują jej skuteczność w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH). Zrozumienie mechanizmu działania oraz efektów farmakodynamicznych jest kluczowe dla zrozumienia roli tamsulosyny w terapii urologicznej.^{1 2}

Mechanizm działania tamsulosyny

Tamsulosyna jest wybiórczym, kompetycyjnym antagonistą postsynaptycznych receptorów adrenergicznych typu alfa1, ze szczególnym powinowactwem do podtypów alfa1A i alfa1D. Dzięki temu selektywnemu działaniu substancja powoduje rozkurcz mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej.¹ Warto podkreślić, że około 75% receptorów alfa1 w gruczole krokowym należy do podtypu alfa1A, co częściowo wyjaśnia wysoką skuteczność tamsulosyny w leczeniu objawów BPH.^{3 4}

Poprzez blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych w mięśniówce gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego, tamsulosyna zmniejsza napięcie tych struktur, co prowadzi do poprawy przepływu moczu i zmniejszenia objawów związanych z BPH.⁵

Efekty farmakodynamiczne tamsulosyny

Głównym efektem farmakodynamicznym tamsulosyny jest zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego moczu. Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, substancja zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu, tym samym redukując objawy związane z opróżnianiem pęcherza.⁶

Poza wpływem na objawy związane z opróżnianiem pęcherza, tamsulosyna łagodzi również objawy z fazy napełniania, w których znaczną rolę odgrywa niestabilność pęcherza moczowego. Istotne jest, że zmniejszenie objawów zarówno z fazy napełniania, jak i opróżniania, utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.⁷

Dane z obserwacji klinicznych sugerują, że stosowanie tamsulosyny może opóźniać konieczność leczenia chirurgicznego lub cewnikowania u pacjentów z BPH.⁸

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Chociaż leki będące antagonistami receptora alfa1-adrenergicznego teoretycznie mogą zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi poprzez redukcję oporu obwodowego, badania kliniczne tamsulosyny nie wykazały klinicznie istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.^{9 10}

Tamsulosyna w terapii skojarzonej z dutasterydem

Tamsulosyna jest często stosowana w terapii skojarzonej z dutasterydem, co wynika z komplementarnego mechanizmu działania obu substancji w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹¹

Komplementarny mechanizm działania tamsulosyny i dutasterydu

Podczas gdy tamsulosyna działa jako antagonista receptorów adrenergicznych α1a i α1d, dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które uczestniczą w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który głównie odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹²

Dzięki takiemu komplementarnemu mechanizmowi działania, terapia skojarzona tamsulosyną i dutasterydem pozwala na szybsze łagodzenie objawów choroby, zwiększenie przepływu cewkowego oraz zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego w porównaniu do monoterapii.¹³

Skuteczność terapii skojarzonej – wyniki badań klinicznych

Skuteczność terapii skojarzonej tamsulosyny z dutasterydem została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym przez 4 lata w równoległych grupach, metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623), tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii oraz terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5-10 ng/ml.¹⁴

Wyniki po dwóch latach leczenia

W pierwszych dwóch latach terapii, głównym punktem końcowym skuteczności była zmiana wartości wskaźnika IPSS (International Prostate Symptom Score) – kwestionariusza zawierającego 8 pytań, opartego na kwestionariuszu AUA-SI, z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia.¹⁵

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny.¹⁶

Po dwóch latach leczenia w przypadku terapii skojarzonej stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.¹⁷

Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s w terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny.¹⁸

Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.¹⁹

Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.²⁰

Wyniki po czterech latach leczenia

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH.²¹

Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 65,8% (p <0,001, 95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001).<sup data-drug="Findarts Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p 22

W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18, 95% CI -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem.²³

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowanej jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek), zmiany w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.²⁴

<sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek. […] # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). […] a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. […] b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p25

* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek.²⁶

# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów).²⁷

a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach.<sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p28

b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.<sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p29

Zastosowanie tamsulosyny w populacji pediatrycznej

Poza zastosowaniem u pacjentów dorosłych z BPH, przeprowadzono również badania z użyciem tamsulosyny w populacji pediatrycznej. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem różnych dawek tamsulosyny przeprowadzono u dzieci z pęcherzem neurogennym.³⁰

Badanie objęło łącznie 161 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat), leczonych jedną z trzech dawek tamsulosyny:³¹

• Mała dawka: 0,001 do 0,002 mg/kg
• Średnia dawka: 0,002 do 0,004 mg/kg
• Duża dawka: 0,004 do 0,008 mg/kg
• Placebo

³²

Odpowiedź definiowano jako pierwszorzędowy punkt końcowy u pacjentów, u których ciśnienie wycieku (ang. leak point pressure, LPP) zmniejszyło się do <40 cm H₂O, w oparciu o dwa pomiary tego samego dnia.<sup data-drug="Tanyz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odpowiedź definiowano jako pierwszorzędowy punkt końcowy u pacjentów, u których ciśnienie wycieku (ang. leak point pressure, LPP) zmniejszyło się do 33

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:³⁴

• Rzeczywistą i procentową zmianę ciśnienia wycieku względem wartości wyjściowych
• Poprawę lub stabilizację wodonercza i wodniaka moczowodu
• Zmianę objętości moczu uzyskanego w wyniku cewnikowania
• Ilość przypadków zmoczenia w czasie cewnikowania, zapisanych w dzienniku cewnikowania

³⁵

Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic między grupą placebo oraz trzema grupami leczonymi tamsulosyną, w odniesieniu do pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych. Nie obserwowano odpowiedzi dla żadnej z dawek.³⁶