Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulozyna

Właściwości farmakokinetyczne tamsulosyny

Tamsulosyna jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie poszczególnych aspektów farmakokinetyki tej substancji, opierając się na danych z charakterystyk produktów leczniczych zawierających tamsulosynę.¹

Wchłanianie

Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje niemal całkowitą dostępność biologiczną. Jednak zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania są zmniejszone, gdy substancja przyjmowana jest w ciągu 30 minut po posiłku.² Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie leków zawierających tamsulosynę zawsze po tym samym posiłku każdego dnia.³

Badania biorównoważności preparatów złożonych zawierających tamsulosynę (np. w połączeniu z dutasterydem) wykazały, że istnieje 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Co istotne, pokarm nie ma wpływu na całkowitą ekspozycję na lek mierzoną jako pole pod krzywą stężenia (AUC).⁴

Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki.⁵

Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 6 godzinach.⁶ W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej.⁷

W przypadku produktów o przedłużonym uwalnianiu, jak Tamsiger, forma farmaceutyczna zapewnia stałe i powolne uwalnianie tamsulosyny, skutkujące właściwą ekspozycją na lek, z niewielkimi zmianami stężenia po 24 godzinach.⁸ W tym przypadku, po podaniu na czczo jednorazowej dawki produktu, maksymalne stężenia tamsulosyny w osoczu stwierdza się po 6 godzinach (mediana).⁹

Dystrybucja

Tamsulosyna u człowieka wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji, która wynosi około 0,2 l/kg.¹⁰ Tak wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla działania leku, gdyż tylko niezwiązana frakcja leku może wykazywać aktywność farmakologiczną.

Metabolizm

Tamsulosyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez enzymy cytochromu P450. Główne izoenzymy zaangażowane w metabolizm to CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu również inne izoenzymy CYP.¹¹

U ludzi nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+).¹² Jest to istotna informacja, ponieważ wskazuje na stereospecyficzność metabolizmu tamsulosyny.

Mniej niż 10% dawki tamsulosyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co wskazuje na znaczący metabolizm pierwszego przejścia.¹³

Profil farmakokinetyczny metabolitów tamsulosyny u ludzi nie został w pełni określony.¹⁴ Wiadomo jednak, że metabolity tamsulosyny w znacznym stopniu wiązane są do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.¹⁵

Istotne jest, że zahamowanie enzymów metabolizujących tamsulosynę w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek, co ma znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji międzylekowych.¹⁶

Eliminacja

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej.¹⁷

Okres półtrwania tamsulosyny zależy od formy farmaceutycznej i warunków przyjmowania leku:

• Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.¹⁸
• W przypadku postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin.¹⁹
• W stanie stacjonarnym okres półtrwania wydłuża się do około 13 godzin.²⁰

Wydłużenie okresu półtrwania w przypadku form o zmodyfikowanym uwalnianiu wynika z kontrolowanej szybkości wchłaniania leku.²¹

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosynę (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.²²

Klirens ustrojowy tamsulosyny jest niezależny od wiązania z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, co powoduje u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.²³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę tamsulosyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Porównano pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30≤CLcr<70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10≤CLcr<30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr>90 ml/min/1,73 m²).²⁴

Badania wykazały, że choć obserwowano zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe.²⁵

W związku z powyższym, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny. Należy jednak zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr<10 ml/min/1,73 m²).²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki tamsulosyny u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.²⁷

Obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, jednak stężenie niezwiązanej (aktywnej) tamsulosyny nie zmieniało się znacząco. Odnotowano tylko umiarkowaną (32%) zmianę klirensu wewnętrznego niezwiązanej tamsulosyny.²⁸

W związku z powyższymi wynikami, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny. Warto jednak zauważyć, że nie badano tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁹

Farmakokinetyka w połączeniu z dutasterydem

W przypadku produktów złożonych zawierających tamsulosynę i dutasteryd, przeprowadzono badania biorównoważności, które wykazały, że złożony produkt leczniczy jest biorównoważny z jednoczesnym stosowaniem obu substancji w osobnych kapsułkach.³⁰

Badania te przeprowadzono w warunkach na czczo i po posiłku. Jak wspomniano wcześniej, stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny w przypadku podawania po posiłku w porównaniu ze stosowaniem na czczo, przy czym całkowita ekspozycja na lek (AUC) pozostawała niezmieniona.³¹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych tamsulosyny

³²