Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Permetryna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania permetryny

Permetryna jest substancją aktywną o działaniu przeciwpasożytniczym, której bezpieczeństwo zostało dokładnie przebadane w warunkach przedklinicznych. Liczne badania toksykologiczne, farmakologiczne i reprodukcyjne dostarczają szerokiego zakresu danych, które umożliwiają ocenę profilu bezpieczeństwa tej substancji przed zastosowaniem u ludzi.¹²

Toksyczność ostra

Dane dotyczące toksyczności ostrej u gryzoni wskazują na małą toksyczność permetryny w porównaniu do innych związków z grupy pyretroidów. Doustne wartości LD₅₀ technicznej jakości permetryny u badanych zwierząt wynosiły od 0,5 do 5 g/kg masy ciała. Stopień toksyczności zależy od postaci podania substancji – wodne zawiesiny permetryny charakteryzowały się najmniejszą toksycznością, z wartościami LD₅₀ w zakresie od 3 do 4 g/kg masy ciała.^{3 4000 mg/kg mc.”>4}

Permetryna podawana w postaci zawiesin w oleju kukurydzianym wykazywała wyższą toksyczność, z wartościami LD₅₀ około 0,5 g/kg mc. w większości badań dotyczących podania doustnego u szczurów i myszy. Zwiększona toksyczność w tym przypadku była prawdopodobnie związana ze zwiększonym wchłanianiem substancji w obecności nośników tłuszczowych.⁵⁶

Na toksyczność permetryny wpływa również stosunek izomerów cis/trans – izomer cis wykazuje większą toksyczność, co może być częściowo spowodowane jego wolniejszym metabolizmem.⁷⁸

Po podaniu na skórę permetryna wykazywała bardzo małą toksyczność ostrą. W badaniach nie odnotowano zgonów po aplikacji permetryny technicznej jakości na skórę szczurów w dawce 2 g/kg mc. Wartości LD₅₀ po podaniu na skórę wynosiły: dla szczura >4000 mg/kg mc., dla królika >2000 mg/kg mc. oraz dla myszy >2500 mg/kg mc.^{9 4000 mg/kg mc., królika > 2000 mg/kg mc, myszy > 2500 mg/kg mc.”>10}

Charakter działań toksycznych

Głównym działaniem toksycznym permetryny obserwowanym w badaniach nieklinicznych po podaniu doustnym była neurotoksyczność, przejawiająca się jako zespół T (ang. tremors – drżenie). W niektórych badaniach obserwowano również częściowy zespół CS, charakteryzujący się nadmiernym wydzielaniem śliny. Objawy kliniczne ostrego zatrucia były widoczne w ciągu 2 godzin po ekspozycji.¹¹¹²

Obserwowano także kardiotoksyczność, jednak ten rodzaj toksyczności w badaniach toksyczności ostrej był słabiej widoczny i w większości przypadków mógł być wtórny do uogólnionej neurotoksyczności.¹³¹⁴

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej u gryzoni głównym narządem docelowym dla toksyczności okazała się wątroba. Toksyczność przejawiała się przede wszystkim przez zwiększenie całkowitej i względnej masy tego narządu. Aby wzrost masy wątroby był wyraźnie widoczny, konieczna była ekspozycja na duże dawki permetryny.¹⁵¹⁶

Znaczący wzrost masy wątroby obserwowano u szczurów po podaniu doustnym permetryny w dawce 100 mg/kg mc. na dobę przez 26 tygodni, co było najmniejszą dawką wywołującą taki efekt. Wzrost masy wątroby u szczurów narażonych na duże dawki permetryny był spowodowany hipertrofią komórek wątroby.¹⁷¹⁸¹⁹

*NOEL – ang. no-observed-effect level – maksymalna dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych

²⁰²¹²²

W badaniach toksyczności przewlekłej poza wpływem na wątrobę obserwowano również inne efekty. Przerost wątroby był najczęstszym nieonkogennym objawem obserwowanym w badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i myszy. Najmniejsza dawka wywołująca objawy (LOEL) przerostu wątroby w przewlekłej ekspozycji wynosiła 50 mg/kg mc./dobę u myszy. Obserwowano również inne działania dotyczące wątroby, w tym proliferację peroksysomów i eozynofilię, które były widoczne u myszy po dawkach 150 mg/kg mc./dobę.²³²⁴

Dodatkowo do objawów związanych z wątrobą, w przewlekłej ekspozycji na permetrynę obserwowano szereg innych działań, takich jak:²⁵²⁶

• zmniejszenie jąder u samców myszy po dawkach 300 mg/kg mc./dobę
• proliferację komórek pęcherzykowych u samic myszy po dawkach 375 mg/kg mc./dobę
• ogniskowe zaburzenia we wzroście komórek nabłonkowych tarczycy samców szczurów przy 250 mg/kg mc./dobę
• zmiany w nadnerczach oraz zmniejszony przyrost masy ciała u psów po dawkach 100 mg/kg mc./dobę

²⁷²⁸

Najmniejsza maksymalna dawka NOEL dla różnych objawów przewlekłych wynosiła 3-5 mg/kg mc./dobę u szczurów i psów (zależnie od stosunku izomerów cis/trans), a najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) wynosiła 5 mg/kg mc. u psów przy stosunku izomerów 40:60.²⁹³⁰

Miejscowa toksyczność skórna

Badania toksyczności ogólnoustrojowej permetryny wykazują, że toksyczność ogólnoustrojowa po podaniu miejscowym praktycznie nie występowała. Jedynymi objawami toksyczności w przypadku aplikacji miejscowej były podrażnienie i miejscowe reakcje nadwrażliwości.³¹³²³³

Podrażnienie skóry (złuszczanie, obrzęk i strupy) było obserwowane w 21-dniowym badaniu toksyczności skórnej. Najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) dla tego punktu końcowego wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.³⁴³⁵

W badaniach doświadczalnych na królikach permetryna aplikowana na nieuszkodzoną oraz skaryfikowaną skórę powodowała średnio nasilone i przemijające zapalenie skóry. Z kolei podana do oka wywoływała zapalenie spojówek. Ekspozycja skóry królika na światło ultrafioletowe po podaniu permetryny na skórę nie powodowała fotochemicznej reakcji podrażnienia skóry.³⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Permetryna nie wykazywała działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach in vitro i in vivo.³⁷³⁸³⁹

W odniesieniu do potencjalnego działania rakotwórczego, istnieją pewne dowody słabej rakotwórczości u szczurów, jednak permetryna nie jest klasyfikowana jako substancja rakotwórcza u ludzi lub zwierząt.⁴⁰⁴¹⁴²

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono działania onkogennego permetryny, co potwierdza brak istotnego ryzyka kancerogenezy związanego ze stosowaniem tej substancji.⁴³

Wpływ na rozród i rozwój

Dostępne dane niekliniczne wskazują na niewielki wpływ lub brak wpływu permetryny na rozwój i reprodukcję, z wyjątkiem ekspozycji na bardzo duże dawki, których osiągnięcie nie jest możliwe w przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających tę substancję.⁴⁴⁴⁵

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, szczurów i królików po wielokrotnym podaniu doustnym permetryny obserwowano wpływ tylko po dawkach znacznie przekraczających ekspozycję oczekiwaną dla stosowania miejscowego.⁴⁶

Permetryna nie wykazała działania teratogennego u myszy w dawce 150 mg/kg mc., u szczurów w dawce 225 mg/kg mc. i u królików w dawce 1800 mg/kg mc.⁴⁷

W dodatkowych badaniach nad reprodukcją wykazano, że permetryna dodana do pożywienia w dawce 2500 mg/kg paszy nie wpływała na reprodukcję do trzeciego pokolenia.⁴⁸

Wpływ na środowisko

Dane dotyczące ekotoksyczności wskazują na wysoką toksyczność permetryny dla bezkręgowców, organizmów wodnych (w tym ryb), organizmów żyjących w osadach dennych oraz organizmów glebowych. Ze względu na silnie lipofilne właściwości, permetryna wykazuje powinowactwo do osadów, gleby i materii organicznej.⁴⁹

Zgodnie z przeznaczeniem tej substancji czynnej, spodziewany jest poważny szkodliwy wpływ na organizmy wodne (rozwielitki i ryby) oraz organizmy lądowe (rośliny) po przejściu przez oczyszczalnię ścieków.⁵⁰⁵¹

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie dawek istotnych klinicznie.⁵²⁵³⁵⁴

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej permetryny nie dostarczają żadnych dowodów wskazujących na występowanie uprzednio nieznanych działań niepożądanych u ludzi. Dane uzyskane z badań przedklinicznych wskazują, że permetryna stosowana w zalecanych dawkach terapeutycznych charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.⁵⁵