Właściwości farmakokinetyczne
Pentaerytrytylu tetraazotan

Właściwości farmakokinetyczne pentaerytrytylu tetraazotanu

Pentaerytrytylu tetraazotan (PETN), substancja czynna produktu leczniczego Galpent 100 mg, wykazuje złożoną farmakokinetykę charakteryzującą się specyficznymi procesami wchłaniania, metabolizmu i eliminacji. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji determinują jej długotrwałe działanie terapeutyczne jako donora tlenku azotu (NO).¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym pentaerytrytylu tetraazotan ulega metabolizmowi przez mikroflorę jelitową, przekształcając się głównie w pentaerytrytylu triazotan. Ten metabolit, dzięki swoim właściwościom lipofilnym, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem jelitowym na poziomie około 60-70%. Warto zaznaczyć, że stężenia zarówno pentaerytrytylu tetraazotanu, jak i pentaerytrytylu triazotanu we krwi nie osiągają wartości mierzalnych metodami analitycznymi.²

Biodostępność pentaerytrytylu tetraazotanu jest istotnie modyfikowana przez obecność pokarmu w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Aby zapewnić optymalną absorpcję substancji, zaleca się przyjmowanie leku co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku. Należy również odnotować, że biodostępność może ulegać zwiększeniu w przypadku zaburzeń czynności nerek, uszkodzenia wątroby oraz u osób w podeszłym wieku.³

Metabolizm i biotransformacja

Wchłonięty pentaerytrytylu triazotan podlega intensywnym procesom metabolicznym podczas pierwszego przejścia wątrobowego oraz w erytrocytach. W tych procesach powstają kolejne metabolity, przede wszystkim pochodne diazotanowe i monoazotanowe. Te metabolity po związaniu z kwasem glukuronowym są częściowo wydzielane z żółcią do jelit. W środowisku jelitowym następuje odszczepienie kwasu glukuronowego, co prowadzi do uwolnienia aktywnych pochodnych diazotanowych i monoazotanowych, które ponownie ulegają wchłanianiu jelitowemu.⁴

Ten mechanizm krążenia wątrobowo-jelitowego metabolitów pentaerytrytylu tetraazotanu odgrywa kluczową rolę w wydłużeniu aktywności farmakologicznej leku. Krąg ten jest potwierdzona przez obserwację drugiego maksymalnego stężenia pentaerytrytylu diazotanu po około 5 godzinach od podania leku.⁵

Końcowa faza metabolizmu pentaerytrytylu tetraazotanu polega na całkowitej denitryfikacji do pentaerytrytylu. Istotne jest, że zarówno pentaerytrytylu triazotan, jak i jego pochodne di- oraz monoazotanowe wykazują niezależne działanie terapeutyczne jako donory tlenku azotu (NO).⁶

Pentaerytrytylu tetraazotan charakteryzuje się podobną szybkością uwalniania cząsteczek NO jak nitrogliceryna – odpowiednio 62,80 nmol/min dla PETN i 65,49 nmol/min dla nitrogliceryny. Wszystkie metabolity pentaerytrytylu tetraazotanu, z wyjątkiem pentaerytrytylu, wykazują aktywność biologiczną związaną ze zdolnością uwalniania NO.⁷

Parametry farmakokinetyczne

Po jednorazowym podaniu doustnym 100 mg pentaerytrytylu tetraazotanu (Galpent 100 mg) wyznaczono następujące parametry farmakokinetyczne dla jego głównych metabolitów:⁸

Dla porównania, po podaniu tabletki zawierającej 80 mg pentaerytrytylu tetraazotanu, parametry farmakokinetyczne przedstawiały się następująco:⁹

• Pentaerytrytylu diazotan: Cmax = 9,7 ng/ml, tmax = 3 godziny, t½ = 2,7 godziny
• Pentaerytrytylu monoazotan: Cmax = 41,6 ng/ml, tmax = 6,5 godziny, t½ = 7,7 godziny

¹⁰

Szczególną uwagę zwraca ponad 2-krotne wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia pentaerytrytylu monoazotanu w porównaniu do pentaerytrytylu diazotanu, co wskazuje na sekwencyjny metabolizm kolejnych pochodnych pentaerytrytylu tetraazotanu.¹¹

Czas działania leku

Po podaniu 100 mg pentaerytrytylu tetraazotanu (Galpent 100 mg) stężenia pentaerytrytylu diazotanu powyżej 2 ng/ml utrzymują się przez około 13 godzin, podczas gdy stężenia pentaerytrytylu monoazotanu powyżej 20 ng/ml utrzymują się przez około 24 godziny. Ta różnica w utrzymywaniu się stężeń we krwi świadczy o długim czasie działania leku.¹²

Po podaniu doustnym pentaerytrytylu tetraazotanu w postaci tabletki, początek działania hemodynamicznego obserwuje się po upływie około 20 do 60 minut od przyjęcia leku, a efekt terapeutyczny utrzymuje się przez około 12 godzin.¹³

Eliminacja

Drogi eliminacji metabolitów pentaerytrytylu tetraazotanu obejmują głównie wydalanie nerkowe. Metabolity są wydalane w moczu przede wszystkim między 8 a 12 godziną od przyjęcia leku. W ciągu 24 godzin z moczem wydalane jest od 20 do 50% przyjętej dawki, głównie w postaci końcowego metabolitu pentaerytrytylu oraz pentaerytrytylu monoazotanu.¹⁴

Z kałem wydalane są niewielkie ilości niezresorbowanego pentaerytrytylu tetraazotanu, głównego metabolitu pentaerytrytylu oraz śladowe ilości pentaerytrytylu diazotanu i pentaerytrytylu monoazotanu.¹⁵